In general, the present disclosure involves the field of anti microbial compounds and the methods of preparation and use. These compounds can be used to treat and prevent microbial infections in humans and animals, reduce the risk of microbial infection in humans and animals, and delay the onset of microbial infections in humans and animals.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法优先权要求本申请要求2015年3月11日提交的美国临时申请号62/131,751的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。背景自从1920年代发现青霉素和1940年代发现链霉素以来，已发现或特别设计了用作抗生素剂的许多新的化合物。曾经认为使用这类治疗剂可完全控制或根除感染性疾病。然而，这种观点受到挑战，因为对现行有效治疗剂有耐药性的细胞品系或微生物株不断进化。已开发的用于临床应用的几乎每一种抗生素剂最终都遇到耐药性细菌出现的问题。例如，已出现革兰氏阳性细菌的耐药菌株，例如耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素链球菌和耐万古霉素肠球菌。对于受感染的患者，耐药性细菌可引起严重甚至致命的结果。参见例如Lowry，F.D.“AntimicrobialResistance：TheExampleofStaphylococcusaureus，”J.Clin.Invest.，第111卷，第9期，第1265-1273页(2003)；以及Gold，H.S.和Moellering，R.C.，Jr.，“Antimicrobial-DrugResistance，”N.Engl.J.Med.，第335卷，第1445-53页(1996)。新的抗细菌剂的发现和研发几十年来一直是许多制药公司的主要关注焦点。然而，最近几年来，大批退出该研究和药物研发领域导致非常少的新的抗生素进入市场。新的抗生素的这种缺乏特别令人忧虑，尤其在医院和社区环境两者中对现行疗法的细菌耐药性增加的时候。一种开发新的抗微生物化合物的方法是设计细菌核糖体功能的调节剂，例如抑制剂。通过调节或...
【技术保护点】
式(A)的化合物:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.11 US 62/1317511.式(A)的化合物:或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐或酯其中:是单键或双键；X是-NHC(NH)NH2,-CH2NH2,-CH2NHC(NH)NH2,-CH2NHCH2C(O)CH3,-CH2NHC(NH)(C1-C4)烷基,-CH2NHC(NH)(C3-C7)环烷基,-CH2NHC(NH)杂芳基,杂芳基,-CH2杂芳基,-NHCH2杂芳基,-CH2NH杂芳基,-CH(OH)杂芳基,-CH2杂环烷基,-NHCH2杂环烷基或-CH2NH杂环烷基,其中(C1-C4)烷基,环烷基,杂环烷基和杂芳基任选被一个或多个R7取代；Z是O,CH2,NR11或S(O)p；W是N(R5)或C(R5)(R5’)；R1是H,(C1-C4)烷基,(C2-C4)烯基,(C2-C4)炔基,(C1-C3)烷氧基,(C1-C3)卤代烷基,-O(C1-C3)卤代烷基,杂环烷基,卤素,-NO2,其中(C1-C4)烷基,(C2-C4)烯基和杂环烷基任选被一个或多个R12取代；或R1和R2连同它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或杂环烷基；R2是-F,-Cl,-CF3,-SCF3或-OCF3；R3是H或-NO2；R4是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,卤素或-NO2；R5是H或-CH3；R5’是H；或R6是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,–CH2NHC(NH)(C1-C3)烷基,-(CH2)nOH,-CH2S(O)pNH2,–CH2NH(C1-C3)烷基,-CH2C(O)NH2,-(CH2)nNH2,-CH2杂环烷基,-CH2NH杂环烷基,-(CH2)n杂芳基或-CH2NH杂芳基,其中杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代；或R5和R6连同它们连接的碳原子和连接所述两个碳原子的Z原子形成任选被一个或多个R9取代的(C5-C6)环烷基或含有1-3个杂原子的5至6-元杂环烷基环；或当W是N(R5)时，R6和W连同连接W和R6连接的碳原子的Z原子形成任选被一个或多个R9取代的含有1-3个杂原子的5至6-元杂环烷基环；R5和R6的至少一个不是H；各R7独立地是(C1-C3)烷基,卤素,氧代,-OH或-NH2；各R8独立地是(C1-C3)烷基,(C1-C3)烷氧基,卤素,氧代,-NH2或-NHR10；各R9独立地是(C1-C3)烷基,(C2-C4)烯基,-NH2,-NHC(NH)NH2,-NHC(NH)(C1-C3)烷基,-CH2杂芳基,-NH杂环烷基或-NH杂芳基,其中(C1-C3)烷基任选被一个或多个独立选自-NHC(NH)NH2,-OH和-NH2的取代基取代；各R10独立地是任选被(C1-C3)烷氧基或卤素取代的-CH2芳基；R11是H,-NHC(NH)NH2,-C(O)H,-C(O)(C1-C4)烷基,-C(O)O(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C3-C6)环烷基或杂环烷基,其中(C1-C4)烷基任选被一个或多个独立选自-OH,(C1-C3)烷氧基,-NH2和-NHC(NH)NH2的取代基取代；各R12独立选自(C1-C3)烷氧基,(C1-C3)卤代烷基,(C1-C3)羟基烷基,卤素,-OH,-NH2,-NH(C1-C4)烷基,-N((C1-C4)烷基)2和氧代；R13是-CH3,-CH＝CH2,-CF3,-CH2F或-CH2OH；R13’是H或-CH3；n是1或2；各p独立地是0,1或2；和前提是当Z是NH,X是-CH2NHC(NH)NH2或-CH2NH2,R1是H或F,R3是H,R5是甲基和R6是H时,则R4是(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,F,I或-NO2。2.权利要求1的化合物,其中当Z是NH,X是-NHC(NH)NH2,-CH2NHC(NH)NH2,-CH2NHC(NH)(C1-C3烷基)或-CH2NH2和R5是H或CH3时,则R6不是CH3,-CH＝CH2,-(CH2)nNH2,-(CH2)nOH或下式的基团:和当Z是NH,X是-NHC(NH)NH2,-CH2NHC(NH)CH3,-CH2NHC(NH)NH2,-CH2NH2或下式的基团时:则R5和R6不形成下式的环:和当Z是O,X是-CH2NHC(NH)NH2和R5是H时,则R6不是下式的基团:3.式(I)的化合物:或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐或酯其中:是单键或双键；X是-NHC(NH)NH2,-CH2NH2,-CH2NHC(NH)NH2,-CH2NHCH2C(O)CH3,-CH2NHC(NH)(C1-C4)烷基,-CH2NHC(NH)(C3-C7)环烷基,-CH2NHC(NH)杂芳基,杂芳基,-CH2杂芳基,-NHCH2杂芳基,-CH2NH杂芳基,-CH(OH)杂芳基,-CH2杂环烷基,-NHCH2杂环烷基或-CH2NH杂环烷基,其中(C1-C4)烷基,环烷基,杂环烷基和杂芳基任选被一个或多个R7取代；Z是O,CH2,NR11或S(O)p；R1是H,(C1-C4)烷基,(C2-C4)烯基,(C2-C4)炔基,(C1-C3)烷氧基,(C1-C3)卤代烷基,-O(C1-C3)卤代烷基,杂环烷基,卤素,-NO2,其中(C1-C4)烷基,(C2-C4)烯基和杂环烷基任选被一个或多个R12取代；或R1和R2连同它们连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或杂环烷基；R2是-F,-Cl,-CF3,-SCF3或-OCF3；R3是H或-NO2；R4是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,卤素或-NO2；R5是H或-CH3；或R6是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,-(CH2)nOH,-CH2S(O)pNH2,–CH2NH(C1-C3)烷基,-CH2C(O)NH2,-(CH2)nNH2,-CH2杂环烷基,-CH2NH2杂环烷基,-(CH2)n杂芳基或-CH2NH2杂芳基,其中杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代；或R5和R6连同它们连接的碳原子和连接所述两个碳原子的Z原子形成任选被一个或多个R9取代的(C5-C6)环烷基或含有1-3个杂原子的5至6-元杂环烷基环；R5和R6的至少一个不是H；各R7独立地是(C1-C3)烷基,卤素,氧代,-OH或-NH2；各R8独立地是(C1-C3)烷基,(C1-C3)烷氧基,卤素,氧代,-NH2或-NHR10；各R9独立地是(C1-C3)烷基,(C2-C4)烯基,-NH2,-NH2C(NH)NH2,-NH2C(NH)(C1-C3)烷基,-CH2杂芳基,-NH杂环烷基或-NH杂芳基,其中(C1-C3)烷基任选被一个或多个独立选自-OH和-NH2的取代基取代；各R10独立地是任选被(C1-C3)烷氧基或卤素取代的-CH2芳基；R11是H,-NHC(NH)NH2,-C(O)H,-C(O)(C1-C4)烷基,-C(O)O(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷基,(C3-C6)环烷基或杂环烷基,其中(C1-C4)烷基任选被一个或多个独立选自-OH,(C1-C3)烷氧基,-NH2和-NHC(NH)NH2的取代基取代；各R12独立选自(C1-C3)烷氧基,(C1-C3)卤代烷基,(C1-C3)羟基烷基,卤素,-OH,-NH2,-NH(C1-C4)烷基,-N((C1-C4)烷基)2和氧代；R13是-CH3,-CH＝CH2,-CF3,-CH2F或-CH2OH；R13’是H或-CH3；n是1或2；各p独立地是0,1或2；和前提是当Z是NH,X是-CH2NHC(NH)NH2或-CH2NH2,R1是H,R3是H,R5是甲基和R6是H时,则R4是(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,卤素或-NO2。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：Z是O,CH2或NH；R1是H或-NO2；R2是-Cl或-OCF3；R4是H或-NO2；R11是H；R13是-CH3；和R13’是H。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中：R6是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,–CH2NHC(NH)CH3,-(CH2)nOH,-CH2S(O)2NH2,–CH2NHCH2CH3,-CH2C(O)NH2,-(CH2)nNH2,-CH2杂环烷基,-CH2NH2杂环烷基,-(CH2)n杂芳基或-CH2NH2杂芳基,其中杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代。6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中：R6是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,-(CH2)nOH,-CH2S(O)pNH2,–CH2NH(C1-C3)烷基,-CH2C(O)NH2,-(CH2)nNH2,-CH2杂环烷基,-CH2NH2杂环烷基,-(CH2)n杂芳基或-CH2NH2杂芳基,其中杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代；和前提是当Z是NH,X是-CH2NHC(NH)NH2或-CH2NH2,R1是H,R3是H,R4是H时,则R6不是H,-CH3,-CH2OH,-CH2NH2NH2或–CH＝CH2。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中：R6是(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,CH2NHC(NH)CH3,-CH2CH2OH,-CH2OH,-CH2S(O)2NH2,CH2NHCH2CH3,-CH2C(O)NH2,-CH2CH2NH2,-CH2NH2或下式的基团:其中任一式任选被一个或多个R8取代。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中：R6是(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,-(CH2)nOH,-CH2S(O)pNH2,–CH2NH(C1-C3)烷基,-CH2C(O)NH2,-(CH2)nNH2,其中杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代；和前提是当Z是NH,X是-CH2NHC(NH)NH2或-CH2NH2,R1是H,R3是H,R4是H时,则R6不是(C1-C3)烷基或(C2-C3)烯基。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中：R6是和前提是当Z是NH,X是-CH2NHC(NH)NH2或-CH2NH2,R1是H,R3是H,R4是H时,则R6不是(C1-C3)烷基或(C2-C3)烯基。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中：X是-CH2NHCH2C(O)CH3,-CH2NHC(NH)(C1-C4)烷基,-CH2NHC(NH)(C3-C7)环烷基,-CH2NHC(NH)杂芳基,杂芳基,-NHCH2杂芳基,-CH2NH杂芳基,-CH(OH)杂芳基,-CH2杂环烷基,-NHCH2杂环烷基,或-CH2NH杂环烷基,其中(C1-C4)烷基,环烷基,杂环烷基和杂芳基任选被一个或多个R7取代；R1是H；R3是H；R4是H；R5和R6连同它们连接的碳原子和连接所述两个碳原子的Z原子形成任选被一个或多个R9取代的(C5-C6)环烷基或含有1-3个杂原子的5至6-元杂环烷基环；前提是当Z是NH,R1是H,R2是H,R3是H和R4是H时,则X不是-CH2NHC(NH)CH3。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中：X是-CH2NHCH2C(O)CH3,-CH2NHC(NH)(C1-C4)烷基,-CH2NHC(NH)(C3-C7)环烷基,-CH2NHC(NH)杂芳基或-CH(OH)杂芳基,其中(C1-C4)烷基,环烷基和杂芳基任选被一个或多个R7取代；R1是H；R3是H；R4是H；R5和R6连同它们连接的碳原子和连接所述两个碳原子的Z原子形成任选被一个或多个R9取代的(C5-C6)环烷基或含有1-3个杂原子的5至6-元杂环烷基环；和前提是当Z是NH,R1是H,R2是H,R3是H和R4是H时,则X不是-CH2NHC(NH)CH3。12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中：X是-CH2NHCH2C(O)CH3,-CH2NHC(NH)(C1-C4)烷基,-CH2NHC(NH)(C1-C4)卤代烷基,-CH2NHC(NH)(C3-C7)环烷基或选自以下的基团:其中(C1-C4)烷基,环烷基和任一上述结构任选被一个或多个R7取代。13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中：当Z是NH和X是-NHC(NH)NH2,-CH2NHC(NH)NH2或-CH2NH2时,则R5和R6不形成下式的环:14.权利要求12的化合物，其中化合物不是：15.权利要求1-12中任一项的化合物，其中：当Z是NH和X是任一下式时：则R5和R6不形成下式的环:16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中：R5和R6形成下式的环:17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中：X是其中上述结构中的各杂环烷基和杂芳基任选被一个或多个R7取代；R1是H；R3是H；R4是H；R5和R6连同它们连接的碳原子和连接所述两个碳原子的Z原子形成任选被一个或多个R9取代的(C5-C6)环烷基或含有1-3个杂原子的5至6-元杂环烷基环；和前提是当Z是NH,R1是H,R2是H,R3是H和R4是H时,则X不是-CH2NHC(NH)CH3。18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中Z是O；W是CH2；和R6是(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,-(CH2)nOH,–CH2NHC(NH)NH2,CH2NH2,CH2NH杂芳基,CH2N((C1-C3)烷基)2或–CH2NHC(＝NH)(C1-C3)烷基。19.权利要求1或2的化合物，其中Z是O；W是CH2；和R6是CH3,-CH＝CH2,CH2F,–CH2NHC(NH)NH2,–CH2-N(CH3)2,–CH2NHC(＝NH)CH3,-CH2OH,-CH2NH2,-CH2NH2噻唑,-CH2NH2咪唑或-CH2NH2吡啶,其中所述吡啶任选被至少一个F取代。20.权利要求18或19的化合物，其中当X是-CH2NHC(NH)NH2时,则R6不是下式的基团:21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中：Z是O；R6是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,-(CH2)nOH,-CH2S(O)pNH2,–CH2NH(C1-C3)烷基,-CH2C(O)NH2,-(CH2)nNH2,-CH2杂环烷基,-CH2NH2杂环烷基,-(CH2)n杂芳基或-CH2NH2杂芳基,其中杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代；和R5和R6的至少一个不是H。22.权利要求1-17中任一项的化合物，其中：Z是CH2；R6是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,-(CH2)nOH,-CH2S(O)pNH2,–CH2NH(C1-C3)烷基,-CH2C(O)NH2,-(CH2)nNH2,-CH2杂环烷基,-CH2NH2杂环烷基,-(CH2)n杂芳基或-CH2NH2杂芳基,其中杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代；和R5和R6的至少一个不是H。23.权利要求1-17中任一项的化合物，其中：Z是NH；R6是H,(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基,(C1-C3)卤代烷基,–CH2NHC(NH)NH2,-(CH2)nOH,-CH2S(O)pNH2,–CH2NH(C1-C3)烷基,-CH2C(O)NH2,-(CH2)nNH2,-CH2杂环烷基,-CH2NH2杂环烷基,-(CH2)n杂芳基或-CH2NH2杂芳基,其中杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代；R5和R6的至少一个不是H；和前提是当X是-CH2NHC(NH)NH2或-CH2NH2,R1是H,R3是H,R4是H时,则R6不是H,(C1-C3)烷基或(C2-C3)烯基。24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中：X是-CH2NH2或-CH2NHC(NH)NH2；Z是NH；R1是H或-NO2；R2是-Cl或-OCF3；R3是H或-NO2；R4是-NO2；R5是H或-CH3；和R6是H。25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中X是-NHC(NH)NH2,-CH2NH2或-CH2NHC(NH)NH2。26.权利要求1-24中任一项的化合物，其中X是-CH2NHCH2C(O)CH3,-CH2NHC(NH)(C1-C4)烷基,-CH2NHC(NH)(C3-C7)环烷基或-CH2NHC(NH)杂芳基,其中(C1-C4)烷基,环烷基和杂芳基任选被一个或多个R7取代。27.权利要求1-24中任一项的化合物，其中X是任选被一个或多个R7取代的-CH(OH)杂芳基。28.权利要求1-24中任一项的化合物，其中X是其中各自任选被一个或多个R7取代。29.权利要求1-28中任一项的化合物，其中R2是-Cl。30.权利要求1-29中任一项的化合物，其中R1是H,R3是H和R4是H。31.权利要求1-30中任一项的化合物，其中Z是NH。32.权利要求1-30中任一项的化合物，其中Z是O。33.权利要求1-30中任一项的化合物，其中Z是CH2。34.权利要求1-33中任一项的化合物，其中R5是H。35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中W是NR5。36.权利要求1-34中任一项的化合物，其中W是CHR5。37.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R6是(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基或(C1-C3)卤代烷基。38.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R6是(C1-C3)烷基,(C2-C3)烯基或(C1-C3)卤代烷基和X是-CH2NHCH2C(O)CH3,-CH2NHC(NH)(C1-C4)烷基,-CH2NHC(NH)(C3-C7)环烷基或-CH2NHC(NH)杂芳基或-CH(OH)杂芳基,其中(C1-C4)烷基,环烷基和杂芳基任选被一个或多个R7取代。39.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R6是–CH2NHC(NH)NH2,-(CH2)nOH,-CH2S(O)pNH2,–CH2NH(C1-C3)烷基,-CH2C(O)NH2或-(CH2)nNH2。40.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R6是其中各杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个R8取代。41.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R6是42.权利要求1-41中任一项的化合物，具有下式的任一个：43.权利要求3-42中任一项的化合物，其中：其中当Z是NH,X是-NHC(NH)NH2,-CH2NHC(NH)NH2,-CH2NHC(NH)(C1-C3烷基)或-CH2NH2和R5是H或CH3时，则R6不是CH3,-CH＝CH2,-(CH2)nNH2,-(CH2)nOH或下式的基团：和当Z是NH,X是-NHC(NH)NH2,-CH2NHC(NH)CH3,-CH2NHC(NH)NH2,-CH2NH2或下式的基团时：则R5和R6不形成下式的环:和当Z是O,X是-CH2NHC(NH)NH2和R5是H时,则R6不是下式的基团:44.权利要求1的化合物，其中式A的化合物选自表1所列化合物1,3-78,81-92,96,97,106-111,119,120,123,127,128,132-135,137,138,143,150-153中的任一个。45.式B的化合物：或其互变异...
【专利技术属性】
技术研发人员：A巴塔查吉，EM杜菲，ZF卡尼奥，S乔扈里，V塔库尔，W刘，
申请(专利权)人：梅琳塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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