杂芳化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了杂芳化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术提供一类杂芳化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及包含所述化合物的药物组合物；本发明专利技术还公开了所述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，及其在治疗自体免疫疾病或增殖性疾病方面的应用。

Hetero aromatic compounds and their use in medicine

The invention discloses a heteroaromatic compound and its application in medicine, in particular, the invention provides a class of heteroaromatic compounds or their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, racemates, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or before drugs, and pharmaceutical compositions comprising the compounds; the present invention also discloses the compound or its pharmaceutical composition for use in preparation of medicine, and its application in the treatment of autoimmune disease or proliferative diseases.

【技术实现步骤摘要】
杂芳化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术属于医药
，具体涉及一类具有蛋白激酶抑制活性的杂芳化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及本专利技术的化合物或药学上包含本专利技术化合物的药物组合物在药物中的应用。专利技术背景Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.1998,16,pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其他分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(J.AllergyClin.Immunol.,Leonard,etal,2000,105:877-888)。遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2，IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10，IL-2/IL-4和IL-6等细胞通路中起重要作用。遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间存在联系。与此相对应，JAK2敲除小鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。现已检验出患XSCID群体的JAK3蛋白水平严重降低或其共有的γ链的基因缺损，显示免疫抑制作用是由于阻断了通过JAK3路径的信号传递。动物研究表明JAK3不仅对B和T淋巴细胞的成熟起着关键作用，而且从构成上讲也需要JAK3以维持T细胞的功能。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免疫抑制适宜的其他症状。还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.,2002,168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood,2004,103:2009-2018)，似乎JAK3不太可能在其他组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的活性剂可能导致最佳的药效：毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.,1996,44:304-311；Curr.Opin.CellBiol.,1997,9:233-239)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。TYK2作用于Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等细胞因子受体复合物。与之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23的信号传导中存在障碍。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cellreceptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。B-细胞通过B-细胞受体(BCR)发信号，可产生宽范围的生物系产出，而这些又取决于B-细胞的发育阶段。BCR信号的量值和持续时间必须得到精确调节。迷走BCR-介导的信号可引起失调的B-细胞激活和/或形成致病的自抗体，导致多发的自身免疫疾病和/或炎性疾病。BTK在人体中的突变导致产生X-链无球蛋白血(XLA)。这种疾病与B-细胞受损的成熟、减少的免疫球蛋白的产生，受损的不依赖于T-细胞的免疫反应和在BCR刺激时持续的钙信号明显衰减相关。BTK对变应性紊乱和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病的作用已经在BTK-缺失小鼠模型中得到证实。例如，在全身红斑狼疮(SLE)的标准鼠科动物前临床(preclinical)的模型中，已显示BTK缺失会明显改变疾病进程。大量证据证明了B-细胞以及人免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病发病机理中的作用。可采用抑制BTK活性来治疗变应性紊乱和/或自身免疫和/或炎性疾病，如SLE、风湿性关节炎、多发性脉管炎(multiplevasculitides)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力症、应变性鼻炎和哮喘。此外，已报道BTK在细胞凋亡中发挥作用，因此，抑制BTK活性的方法可用于治疗癌症，以及治疗B-细胞淋巴瘤和非白血性白血病。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avianerythroblasticleukemiaviral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归于HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。它们均为单一多肽链，分别由位于不同染色体上的基因所编码。EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都有过表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关。目前在肿瘤药物治疗过程中获得性耐药成为世本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：

【技术特征摘要】
2015.11.24 CN 20151082255101.一种化合物，其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中：L1为-O-，-N(R1a)-，-S(＝O)p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-N(R1a)-，-S(＝O)p-N(R1a)-，-(CRmRw)g-或-(CRmRw)n-CR1a＝CR1a-(CRmRw)n-；L2为一个键，-O-，-N(R1a)-，-CH2-N(R1a)-，-CH(CH3)-N(R1a)-，-C(CH3)2-N(R1a)-，-C(＝O)-N(R1a)-或-S(＝O)p-N(R1a)-；各R1a独立地为氢，氘，C1-3烷基，C2-4烯基或C2-4炔基；Cy为C3-6环烷基，C3-6环烯基，C2-6杂环基，C6-10芳基或C1-6杂芳基；Cy独立任选地被一个或多个Ry所取代；各Ry独立地为氢，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷氨基C1-6烷氨基或卤代C1-6烷基；R2为氢，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，C1-3烷基，C2-4烯基或C2-4炔基；各R3和R4独立地为氢，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羧基，-(CRmRw)n-NRm1Rw1，C1-3烷基，卤代C1-3烷基或C2-10杂环基C1-3烷基；各Rm和Rw独立地为氢，氘，氟，氯，溴，碘，C1-4烷基，氰基取代的C1-4烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-4烷基，C3-6环烷基，C2-10杂环基或C2-10杂环基C1-3烷基；各Rm1和Rw1独立地为氢，C1-4烷基，氰基取代的C1-4烷基，卤代C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-4烷基，C3-6环烷基，C2-10杂环基或C2-10杂环基C1-3烷基；或Rm1、Rw1和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环；各W1和W2独立地为N或CR5y；各R5x和R5y独立地为氢，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，C1-6烷基，C2-8烯基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氨基，C1-6烷氨基，C1-6烷氨基C1-6烷基，C1-6烷氨基C1-6烷氨基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基取代的C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷氨基，氰基取代的C1-6烷基，氰基取代的C1-6烷氧基，氰基取代的C1-6烷氨基或氨基取代的C1-6烷基；各R5x和R5y独立任选地被一个或多个R13所取代；R5a为杂芳基烷基或杂芳基环烷基；R5a独立任选地被一个或多个R14，R14x或R14y所取代；各n独立地为0，1，2，3或4；g为1，2，3或4；各p独立地为0，1或2；各R13，R14，R14x和R14y独立地为氢，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羟基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-，C1-6烷氨基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基；当R14x和R14y连接在同一个碳原子上时，R14x和R14y连同碳原子一起任选地形成3-8个原子组成的环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Cy为环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，苯基，茚基，萘基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，五唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基或三嗪基；或各Cy独立地为以下子结构式：Cy独立任选地被一个或多个Ry所取代；各Ry...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，柏舜，周有柏，杨悌平，何为，张英俊，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44