The invention discloses a heteroaromatic compound and its application in medicine, in particular, the invention provides a class of heteroaromatic compounds or their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, racemates, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or before drugs, and pharmaceutical compositions comprising the compounds; the present invention also discloses the compound or its pharmaceutical composition for use in preparation of medicine, and its application in the treatment of autoimmune disease or proliferative diseases.
【技术实现步骤摘要】
杂芳化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术属于医药
,具体涉及一类具有蛋白激酶抑制活性的杂芳化合物,包含所述化合物的药物组合物,以及本专利技术的化合物或药学上包含本专利技术化合物的药物组合物在药物中的应用。专利技术背景Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族,由JAK1,JAK2,JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK1,JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达,然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在,因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.1998,16,pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化,并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导,所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其他分子的停靠位,并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白,或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白,并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用,并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(J.AllergyClin.Immunol.,Leonard,etal,2000,105:877-888)。遗传生物学研究表明,JAK1通过与IFNalpha,IFNgamma,IL-2,IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用,JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的 ...
【技术保护点】
一种化合物,其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体,几何异构体,互变异构体,消旋体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物以及药学上可接受的盐或前药:
【技术特征摘要】
2015.11.24 CN 20151082255101.一种化合物,其为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体,几何异构体,互变异构体,消旋体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物以及药学上可接受的盐或前药:其中:L1为-O-,-N(R1a)-,-S(=O)p-,-C(=O)-,-C(=O)-N(R1a)-,-S(=O)p-N(R1a)-,-(CRmRw)g-或-(CRmRw)n-CR1a=CR1a-(CRmRw)n-;L2为一个键,-O-,-N(R1a)-,-CH2-N(R1a)-,-CH(CH3)-N(R1a)-,-C(CH3)2-N(R1a)-,-C(=O)-N(R1a)-或-S(=O)p-N(R1a)-;各R1a独立地为氢,氘,C1-3烷基,C2-4烯基或C2-4炔基;Cy为C3-6环烷基,C3-6环烯基,C2-6杂环基,C6-10芳基或C1-6杂芳基;Cy独立任选地被一个或多个Ry所取代;各Ry独立地为氢,氘,氟,氯,溴,碘,氰基,羟基,硝基,氨基,羧基,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷氨基,C1-6烷氨基C1-6烷氨基或卤代C1-6烷基;R2为氢,氘,氟,氯,溴,碘,氰基,C1-3烷基,C2-4烯基或C2-4炔基;各R3和R4独立地为氢,氘,氟,氯,溴,碘,氰基,羧基,-(CRmRw)n-NRm1Rw1,C1-3烷基,卤代C1-3烷基或C2-10杂环基C1-3烷基;各Rm和Rw独立地为氢,氘,氟,氯,溴,碘,C1-4烷基,氰基取代的C1-4烷基,卤代C1-3烷基,C1-3烷氧基C1-4烷基,C3-6环烷基,C2-10杂环基或C2-10杂环基C1-3烷基;各Rm1和Rw1独立地为氢,C1-4烷基,氰基取代的C1-4烷基,卤代C1-3烷基,C1-3烷氧基C1-4烷基,C3-6环烷基,C2-10杂环基或C2-10杂环基C1-3烷基;或Rm1、Rw1和与之相连的N原子一起形成由3-12个原子组成的杂环;各W1和W2独立地为N或CR5y;各R5x和R5y独立地为氢,氘,氟,氯,溴,碘,氰基,羟基,硝基,氨基,羧基,C1-6烷基,C2-8烯基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基C1-6烷基,C1-6烷氧基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基C1-6烷氨基,C1-6烷氨基,C1-6烷氨基C1-6烷基,C1-6烷氨基C1-6烷氨基,C1-6烷硫基,卤代C1-6烷基,卤代C1-6烷氧基,羟基取代的C1-6烷基,羟基取代的C1-6烷氨基,氰基取代的C1-6烷基,氰基取代的C1-6烷氧基,氰基取代的C1-6烷氨基或氨基取代的C1-6烷基;各R5x和R5y独立任选地被一个或多个R13所取代;R5a为杂芳基烷基或杂芳基环烷基;R5a独立任选地被一个或多个R14,R14x或R14y所取代;各n独立地为0,1,2,3或4;g为1,2,3或4;各p独立地为0,1或2;各R13,R14,R14x和R14y独立地为氢,氘,氟,氯,溴,碘,氰基,羟基,硝基,氨基,羧基,氧代(=O),C1-6烷基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基C1-6烷基,C1-6烷基-C(=O)-,氰基取代的C1-6烷基-C(=O)-,C1-6烷氨基,卤代C1-6烷基,羟基取代的C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基;当R14x和R14y连接在同一个碳原子上时,R14x和R14y连同碳原子一起任选地形成3-8个原子组成的环。2.根据权利要求1所述的化合物,其中Cy为环丁基,环丁烯基,环戊基,环戊烯基,环己基,环己烯基,苯基,茚基,萘基,呋喃基,吡咯基,噻吩基,咪唑基,吡唑基,三唑基,四唑基,五唑基,噻唑基,异噻唑基,恶唑基,异恶唑基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,哒嗪基或三嗪基;或各Cy独立地为以下子结构式:Cy独立任选地被一个或多个Ry所取代;各Ry...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘兵,柏舜,周有柏,杨悌平,何为,张英俊,郑常春,
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司,
类型:发明
国别省市:广东,44
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