β-官能化二羟基-二氢卟酚用于PDT的应用制造技术

本发明专利技术提供用以获得生物活性化合物的方法，所述生物活性化合物可用作光敏剂，所述光敏剂用于诊断和治疗应用，特别是用于癌症、感染及其它过度增生性疾病的PDT，非肿瘤指征的荧光诊断和PDT治疗，所述非肿瘤指征如关节炎、炎性疾病、病毒或细菌感染、皮肤、眼科或泌尿系统病。本发明专利技术的一个实施方案包括合成作为前体的二酮基-二氢卟酚的方法。在又一实施方案中，这些前体被转化成β-官能化羟基-和二羟基-二氢卟酚。另一实施方案提供具有较高的膜亲和力和增强的PDT效力的两亲性化合物。另一实施方案包括将所需的异构体配制成脂质体制剂以用于注射而避免不良的效果，如在注射部位沉淀或四吡咯系统的药代动力学延迟。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-官能化二羟基-二氢卟酚用于PDT的应用专利技术背景1.相关案例信息本申请要求DanielAicher、VolkerAlbrecht、SusannaChristianB.W.Stark和ArnoWiehe于2010年7月22日提交的标题为“Applicationofβ-functionalizedDihydroxy-ChlorinsforPhotodynamicTherapy”的第61/366,707系列号美国临时申请的权益及优先权，该申请的内容以引用的方式并入本文。2.专利
本专利技术涉及生物活性化合物的化学。更具体地说，涉及可用作范围广泛的光照射治疗的光敏剂的β-官能化二氢卟酚衍生物，所述光照射治疗如癌症、感染及其它疾病的光动力治疗。3.现有技术光动力治疗(PDT)是目前正在开发用于多种医疗应用的最有前途的新技术之一，并且尤其是一种公认的破坏肿瘤的治疗方法。光动力治疗利用光和光敏剂(染料)达到其所需的医疗效果。已经评价了大量天然存在及合成的染料作为光动力治疗的潜在光敏剂。可能受到最广泛研究的一类光敏剂是四吡咯大环化合物。它们当中，特别已经对卟啉和二氢卟酚进行了PDT效力测试。卟啉是大环化合物，一个碳原子的桥连接吡咯以形成特性的四吡咯环结构。有许多不同类的卟啉衍生物，包括含有二氢-吡咯单元的那些。本专利技术中所提到的二氢卟酚是卟啉衍生物，其中芳族系统在β-位的一个双键不存在。作为用作光敏剂的四吡咯大环化合物的例子，Bommer等人的专利公布N°US04656186公开了含至少三个羧基的氨基羧酸和四吡咯的荧光单、二-或聚酰胺，MacAlpine等人的专利N°US7,022,843B1提供了β，β’-二羟基间位-取代的二氢卟酚作为光敏剂，Pandey等人的专利N°US7,166,719B2公开了含氟化取代基的四吡咯化合物，其中所述化合物是用于PDT诊断和治疗应用的二氢卟酚或菌绿素。有效的光敏剂应当具有若干属性。这些当中为了有效地破坏深层靶组织所需的特性是长波长的强吸收。许多目前的光敏剂并非足够有效，因为它们在光谱的红色区吸收低。二氢卟酚具有的优点是，它们在电磁波谱的红色和近红外区具有强吸收。由于较长波长的光较深地透入组织，因此如果采用PDT治疗肿瘤的话，有可能治疗例如较为扩散的肿瘤。具有PDT潜力的二氢卟酚可来自于天然来源，或者可由全合成得到。如果二氢卟酚来自于天然化合物，则它们通常是通过衍生化叶绿素或细菌叶绿素获得的，例如在Smith的专利No.US5,330,741中公开的来源于光合植物和藻类的叶绿素a的光敏剂。由于天然化合物的敏感性原因，这往往是困难的，并且需要大量的资源。通过全合成来合成二氢卟酚是有吸引力的替代方案。通过全合成制备二氢卟酚和菌绿素的方法是本领域中已知的。一般来说，这些化合物的制备是，首先合成卟啉，然后将卟啉系统转化成二氢卟酚或菌绿素系统。可例如通过用原位生成的二-亚胺还原或者通过用四氧化锇顺式-二羟基化进行这一步(专利EP00337601B1；专利申请WO09613504A1、专利申请WO00061584A1；C.Brückner，D.Dolphin,2,3-vic-Dihydroxy-meso-tetraphenylchlorinsfromtheOsmiumTetroxideOxidationofmeso-Tetraphenylporphyrin,TetrahedronLett.1995,36,3295-3298;C.Brückner,D.Dolphin,β，β′-Dihydroxylationofmeso-Tetraphenylchlorins,TetrahedronLett.1995,36,9425-9428;F.Rancan,A.Wiehe,M.M.O.Senge,S.AlOmari,F.M.John,B.Influenceofsubstitutionsonasymmetricdihydroxychlorinswithregardtointracellularuptake,subcellularlocalizationandphotosensitizationinJurkatcells,J.Photochem.Photobiol.B:Biology2005,78,17-28;I.Laville,T.Figueiredo,B.Loock,S.Pigaglio,Ph.Maillard,D.S.Grierson,D.Carrez,A.Croisy,J.Blais,Synthesis,CellularInternalizationandPhotodynamicActivityofGlucoconjugatedDerivativesofTriandTetra(meta-hydroxyphenyl)chlorines,Bioorg.MedChem.2003,11,1643-1652)。另一类二氢卟酚在四个吡咯亚基之一中具有二酮基-基团。然而，这些二酮基-二氢卟酚不适合应用在PDT中，例如因为它们在红色区吸收非常弱。本领域中有一些不同的方式可以合成这些种类的二氢卟酚。一种可能的方式是直接氧化通过二羟基化得到的二羟基二氢卟酚，例如用2,3-二氯代-5,6-二氰基-苯醌作为氧化剂(H.W.Daniell,S.C.Williams,H.A.Jenkins,C.Brückner,Oxidationofmeso-tetra-phenyl-2,3-dihydroxychlorin:simplifiedsynthesisofβ，β’-dioxochlorins,ThtrahedronLett.2003,44,4045-4049)。替代方法是将2-羟基卟啉氧化成相应的二酮基-二氢卟酚。这一转化可通过若干氧化剂来完成(R.Beavington,P.A.Rees,P.L.Burn;Astudyontheoxidationof2-hydroxyporphyrinstoporphyrin-α-diones,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1998,1,2847-2851)。有意思的是，2-羟基卟啉在溶液中显示互变异构性，这取决于溶剂的情况，并且可以酮或烯醇的形式存在(M.J.Crossley,M.M.Harding,S.Sternhell,Tautomerismin2-Hydroxy-5,10,15,20-tetraphenylporphyrin:AnEquilibriumbetweenEnol,KetoandAromaticHydroxylTautomers,J.Org.Chem.1988,53,1132-1137)。它们可以通过相应的二羟基-二氢卟酚的脱水或者通过2-硝基卟啉的转化来合成(M.J.Crossley,L.G.King,S.M.Pyke,Anewandhighlyefficientsynthesisofhydroxyporphyrins,Tetrahedron1987,43,4569-4577)。在乙酸酐和乙酸的混合物中使用Cu(NO3)2对卟啉进行β-硝化的温和且有选择性的方法允许对多种卟啉用铜一步硝化和金属化(A.Giraudeau,H.J.Callot,J.Jor本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包括下式的四吡咯化合物：其中B选自：其中R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、包括1-15个碳原子的烷基、包括1-15个碳原子的氟烷基、苯基环和具有一个或多个取代基X的苯基环组成的组；其中R5选自由以下组成的组：包括2-15个碳原子的烯基、包括2-15个碳原子的炔基、包括1-15个碳原子的氟烷基、苯基环和具有一个或多个取代基X的苯基环；其中所述苯基环的所述一个或多个取代基X在邻、间或对位；其中所述一个或多个取代基X选自由OH、-COOH、-NH2、-CF3、-F、-COOY、-NHY、-OY、-NH-Z-COOH、-CONHCH2(CH2)nCOOH和-CO-Z-NH2组成的组；其中所述取代基X的所述取代基Y选自由含(CH2CH2O)n部分且n＝1-30的聚乙二醇残基和碳水化合物部分组成的组；其中所述取代基X的所述取代基Z选自由以下组成的组：肽和寡肽。2.根据权利要求1所述的四吡咯化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自由氢、包括1-15个碳原子的烷基或氟烷基、苯基环和带有一个或多个取代基X的苯基环组成的组；其中R5选自由以下组成的组：包括2-15个碳原子的烯基、包括2-15个碳原子的炔基、包括1-15个碳原子的氟烷基和被一个或多个CF3基团取代的苯基环，其中所述一个或多个CF3-基团在邻、间或对位；其中所述苯基环的所述一个或多个取代基X在邻、间或对位；其中所述一个或多个取代基X选自由OH、-COOH、-NH2、-CF3、-F、-COOY、-NHY、-OY、-NH-Z-COOH、-CONHCH2(CH2)nCOOH和-CO-Z-NH2组成的组；其中所述取代基X的所述取代基Y是含(CH2CH2O)n部分且n＝1-30的聚乙二醇残基；其中所述取代基X的所述取代基Z选自以下的组：肽和寡肽。3.根据权利要求1或2任一项所述的四吡咯化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自由包括4-15个碳原子的烷基或氟烷基和带有一个或多个取代基X的苯基环组成的组；其中所述一个或多个取代基X在邻、间或对位；其中所述一个或多个取代基X选自由OH、-COOH、-NH2组成的组；并且其中R5选自由以下组成的组：包括2-15个碳原子的烯基、包括2-15个碳原子的炔基、由1-15个碳原子组成的氟烷基和被一个或多个CF3-基团取代的苯基环；其中所述一个或多个CF3-基团在邻、间或对位。4.根据权利要求1所述的四吡咯化合物，包括下式：其中B是其中R选自由以下组成的组：包括2-15个碳原子的烯基、包括2-15个碳原子的炔基、包括1-15个碳原子的氟烷基、苯基环和带有一个或多个取代基X的苯基环；其中所述一个或多个取代基X在邻、间或对位；其中所述一个或多个取代基X选自以下的组：OH、-COOH、-NH2、-CF3、-F、-COOY、-NHY、-OY、-NH-Z-COOH、-CONHCH2(CH2)nCOOH和-CO-Z-NH2；其中所述取代基X的所述取代基Y选自由以下组成的组：含(CH2CH2O)n部分且n＝1-30的聚乙二醇残基和碳水化合物部分；其中所述取代基X的所述取代基Z选自由肽和寡肽组成的组。5.根据权利要求1所述的四吡咯化合物，包括下式：其中B是其中R选自由以下组成的组：包括2-15个碳原子的烯基、包括2-15个碳原子的炔基、包括1-15个碳原子的氟烷基、苯基环和带有一个或多个取代基X的苯基环；其中所述一个或多个取代基X在邻、间或对位；其中所述一个或多个取代基X选自由OH、-COOH、-NH2、-CF3、-F、-COOY、-NHY、-OY、-NH-Z-COOH、-CONH...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·艾澈，A·维厄，C·B·W·斯达克，V·阿波切特，S·格瑞夫，
申请(专利权)人：塞拉莫普泰克公司，拜欧利泰克医药销售公司，
类型：
国别省市：