本发明专利技术提供了生物活性化合物，其可以作为光敏剂用于诊断和治疗性应用，特别是用于癌症、感染和其他过度增殖性疾病的ＰＤＴ，非肿瘤适应症例如关节炎、炎性疾病、病毒或细菌感染、皮肤科、眼科和泌尿科病症的荧光诊断和ＰＤＴ治疗，并提供了获得药用质量的所述化合物的方法。一个实施方案由下述方法构成：合成具有确定的内消旋取代基排列的卟啉，然后通过二羟基化或还原将该卟啉系统转变成二氢卟酚系统，以及如果形成一种以上异构体，通过正相或反相二氧化硅色谱将它们分离。在另一个实施方案中，对卟啉上的取代基进行选择，以引导还原或二羟基化成二氢卟酚，以便选择性形成某种异构体。另一个实施方案是提供具有较高膜亲和性和ＰＤＴ疗效增加的两亲性化合物。在另一个实施方案中，提供了不使用气态Ｈ２Ｓ而还原性裂解锇酸（ＶＩ）酯的方法。在另一个实施方案中，鉴定到了通过其空间和／或电子影响来引导与二亚胺的二羟基化或还原以便有利于一种异构体的取代基。另一个实施方案是将所需异构体配制成用于注射的脂质体制剂，以避免不想要的效应例如溶解性问题或四吡咯系统的药代动力学延迟。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物活性化合物的化学。更具体来说涉及特定取代的卟啉和二氢卟酚衍生物，其可作为光敏剂用于范围广泛的光辐射疗法，例如癌症、感染和其他疾病的光动力疗法。专利技术公开的陈述光动力疗法(PDT)是目前正在探索的用于各种医学应用的最有前途的新技术之一(《光动力疗法，基本原理和临床应用》(Photodynamic therapy, basic principles and clinical applications), B. W. Henderson 禾口 Th. J. Dougherty 主编，Marcel Dekker, 1992，纽约)，特别是作为公认的破坏肿瘤的疗法(《光动力肿瘤疗法，第二和第三代光敏剂》 (Photodynamic tumor therapy. 2nd and 3rd generation photosensitizers), J. G. Moser 主编，Harwood Academic Publishers，1998，阿姆斯特丹)。光动力疗法使用光和光敏剂(染料)来获得其所需的医疗效果。已对大量天然存在和合成的染料作为光动力疗法的潜在光敏剂进行了评估。最广泛研究的光敏剂类别可能是四吡咯大环化合物。其中特别是卟啉和二氢卟酚，已对它们的PDT疗效进行了测试。卟啉是大环化合物，具有连接吡咯的单个碳原子桥，从而形成特征性的四吡咯环结构。有许多不同类型的卟啉衍生物，包含含有二氢吡咯单元的衍生物。在本专利技术中也涉及到的二氢卟酚是含有一个二氢吡咯单元的卟啉衍生物， 其中菌绿素的特征为两个二氢吡咯单元(一般来说，与卟啉相比，在二氢卟酚中芳族系统的β-位的一个双键不存在，在菌绿素中则不存在两个相对的双键)。作为用作光敏剂的四吡咯大环化合物的实例，Bommer等的专利号US 4，656，186公开了氨基羧酸与含有至少三个羧基的四吡咯的荧光单、二或多酰胺，MacAlpine等的专利号US7, 022，843Β1提供了 β， β，- 二羟基内消旋取代的二氢卟酚作为光敏剂，以及Pandey等的专利号US 7，166，719Β2 公开了含有氟化取代基的四吡咯化合物，其中所述化合物是用于PDT诊断和治疗性应用的二氢卟酚或菌绿素。有效的光敏剂应该满足几种性质。其中，为了有效破坏深部靶组织所需的特性是在长波长处的强吸收。许多现行的光敏剂不够有效，因为它们在光谱的红光范围具有低吸收。二氢卟酚的优点在于它们在电磁波谱的红光和近红外区中具有强烈的吸收。因为较长波长的光在组织中穿透较深，因此如果将PDT用于肿瘤疗法，能够治疗例如更扩散的肿瘤。 具有PDT应用潜力的二氢卟酚可以源自于天然来源或全合成。如果二氢卟酚源自于天然化合物，它们通常通过叶绿素或细菌叶绿素的衍生获得，例如在专利号US 5，330，741中公开的源自于光合植物和藻类叶绿素a的光敏剂。由于天然化合物的敏感性，这通常是困难的并且需要大量资源。因此，通过全合成来合成二氢卟酚是有吸引力的替代方案。通过全合成制备二氢卟酚和菌绿素的方法在本
中是已知的。一般来说，这些化合物通过首先合成卟啉，然后将卟啉系统转变成二氢卟酚或菌绿素系统来制备。该步骤可以例如通过用原位产生的二亚胺还原或通过用四氧化锇进行顺式二羟基化来执行；引起反式二羟基化的多步反应也是已知的(专利EP 00337601B1;专利申请 WO 09613504A1 ；专利申请 WO 00061584A1 ；C. Briickner，D. Dolphin，“从内消旋-四苯基卟啉的四氧化锇氧化产生的2，3-连位-二羟基-内消旋-四苯基二氢卟酚”(2，3-v ic-Dihydroxy-meso-tetraphenylchlorins from the Osmium Tetroxide Oxidation of meso-Tetraphenylporphyrin), Tetrahedron Lett. 1995,36,3295-3298 ；C.Briickner, D. Dolphin，“内消旋-四苯基二氢卟酚的 β，β，-二羟基化”(β，β，-Dihydroxylation of meso-Tetraphenylchlorins), Tetrahedron Lett. 1995,36,9425-9428 ；H. W, Daniell, S. C. Williams, H. A. Jenkins, C. Bruckner，“内消旋-四苯基 _2，3- 二羟基二氢卟酚的氧化β，β，- 二氧代二氢卟酚的简化合成”(Oxidation of meso-tetra-phenyl-2， 3-dihydroxychlorin !simplified synthesis of β , β ' -dioxochlorin), Tetrahedron Lett. 2003,44,4045-4049 ；F. Rancan, A. ffiehe, M. Nobel, M. 0. Senge, S. Al Omari, F. Bohm,M. John, B. R5der，“取代对不对称二羟基二氢卟酚在Jurkat细胞中的细胞内摄取、亚细胞定位和光敏作用方面的影响” Qnfluence of substitutions on asymmetric dihydroxychlorins with regard to intracellular uptake,sub cellular localization and photosensitization in Jurkat cells), J. Photochem. Photobiol B :Biology 2005, 78,17-28 ；I.Laville, T.Figueiredo, B. Loock, S.Pigaglio, Ph. Maillard, D. S. Grierson, D. Carrez, A. Croisy，J.Blais，“三和四(间羟基苯基)二氢卟酚的糖基接合衍生物的合成、细胞内化禾口光动力活性，，(Synthesis, Cellular Internalization and Photodynamic Activity of Gluco-conjugated Derivatives of Tri and Tetra(meta-hydroxyphenyl) chlorines)，Bioorg. Med. Chem. 2003，11，1643-1652)。主要研究和测试了在内消旋上具有四个相同取代基的化合物的PDT疗效。一个突出的实例是替莫泊芬，它是在欧洲成功地用作头颈癌的PDT疗法药品的药品R)SCan 中的活性化合物。此外，上面提到的专利申请WO 09613504A1中的所有实例是具有四个相同内消旋取代基的化合物。现有的几份关于来自全合成的不对称四-内消旋取代的二氢卟酚的出版物是所谓的A3B类型的，即包含三个相同和一个不同的内消旋取代基(I. Laville, Τ. Figueiredo, B. Loock, S. Pigaglio, Ph. Maillard, D. S. Grierson, D. Carrez, A. Croisy, 本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．基于式２、３或４的四吡咯化合物：其中：Ｂ是：Ｒ１独立地是由４－１５个碳原子构成的取代或未取代的烷基或氟代烷基，Ｒ２独立地是苯基环的间位或对位的取代基，其中Ｒ２＝－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＣＯＯＸ、－ＮＨＸ、ＯＸ、－ＮＨ－Ｙ－ＣＯＯＨ或－ＣＯ－Ｙ－ＮＨ２，其中：Ｘ是具有ｎ＝１－３０的（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３的聚乙二醇残基，或糖类部分，Ｙ是肽或寡肽，其中ｎ＝１－３０。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿诺·威赫，
申请(专利权)人：塞拉莫普泰克工业公司，
类型：发明
国别省市：US
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