丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染的具有结构（Ｉ）的化合物、组合物和方法。还披露了含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗ＨＣＶ感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的 NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物以及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
技术介绍
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人-大致是1型人 类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性 月干脏疾病，包括月干硬化(cirrhosis)禾口月干细胞癌(hepatocellular carcinoma)。目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合，其在 40%的患者中产生持续的效果。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素 优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性 治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV 感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的 所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单 一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白 在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就 HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋 白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第 二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)， 并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其 充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋 白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必 需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本文也称为HCV聚合 酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。选择性抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物是期望的。具 体而言，可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是期望的。HCV NS5A蛋白描述在例如Tan， S. -L.，Katzel，M. G. Virology 2001，284，1-12 和 Park, K. -J. ；Choi, S. -H, J. Biological Chemistry 2003 中。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术提供式(I)化合物或其药用盐其中U和U'独立地为0、1、2或3 ；D和D'各自独立选自NR5、0和S ；其中每个R5独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳 基烷氧基羰基、羧基、商代烷基、羟基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；每个R1和R1'独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、 羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、商代烷基和(NRaRb)羰基；以 及R3选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰 基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫 的杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被 一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷 基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R2'和R3'与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和 硫的杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选 被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、 烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟 基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R4和R4'各自独立选自权利要求1.式(I)化合物或其药用盐其中u和u'独立地为0、1、2或3 ；D和D'各自独立选自NR5、0和S ；其中每个R5独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷 氧基羰基、羧基、商代烷基、羟基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；每个R1和R1'独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、 甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、商代烷基和(NRaRb)羰基；以及 R3选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤 素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的 杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被一 个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基 磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟 基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R2'和R3'与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的 杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被一 个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基 磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟 基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环； R4和R4'各自独立选自？F r^；每个m独立地为0、1或2 ； 每个s独立地为0、1、2、3或4;每个X独立选本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其药用盐：其中：ｕ和ｕ′独立地为０、１、２或３；Ｄ和Ｄ′各自独立选自ＮＲ５、Ｏ和Ｓ；其中每个Ｒ５独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基、羟基、（ＮＲａＲｂ）羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；每个Ｒ１和Ｒ１′独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、－ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）烷基和（ＮＲａＲｂ）羰基；Ｒ２选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、卤代烷基和（ＮＲａＲｂ）羰基；以及Ｒ３选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、－ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）烷基和（ＮＲａＲｂ）羰基；或Ｒ２和Ｒ３与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、－ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）烷基、（ＮＲａＲｂ）羰基、氧代和螺环；Ｒ２′和Ｒ３′与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、－ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）烷基、（ＮＲａＲｂ）羰基、氧代和螺环；Ｒ４和Ｒ４′各自独立选自其中：每个ｍ独立地为０、１或２；每个ｓ独立地为０、１、２、３或４；每个Ｘ独立选自Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＲ６和Ｃ（Ｒ６）２；条件是当ｎ为０时，Ｘ选自ＣＨ２、ＣＨＲ６和Ｃ（Ｒ６）２；每个Ｒ６独立选自烷氧基、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基和－ＮＲａＲｂ，其中所述烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的三元至六元环，其中所述三元至六元环任选被一个或两个烷基取代；每个Ｒ７独立选自氢和Ｒ１１－Ｃ（Ｏ）－和Ｒ１１－Ｃ（Ｓ）－；Ｒ８选自氢和烷基；Ｒ９和Ｒ１０各自独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基和（ＮＲａＲｂ）烷基；或Ｒ９和Ｒ１０与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个选自ＮＲｚ、Ｏ和Ｓ的杂原子的五元或六元饱和环；其中Ｒｚ选自氢和烷基；以及每个Ｒ１１独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、（环烷基）烯基、（环烷基）烷基、环烷基氧基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、－ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）烯基、（ＮＲｃＲｄ）烷基和（ＮＲｃＲｄ）羰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡罗尔·巴钱德，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US