本申请涉及被设计用于治疗所有类型的人类炎性疾病的ＰＤＴ治疗系统。本申请开发了适合的药物投送系统以靶向被巨噬细胞和其他炎性介质聚集在发炎位点处的增殖的细胞。疏水性光敏剂被装载于由合成的磷脂形成的脂质体双层中；至少一种合成的磷脂与聚乙二醇（ＰＥＧ）分子结合，以阻止在肝脏和脾脏中的积累。此外，（ＰＥＧ）配制的光敏剂增加了药物的循环半衰期，增加了溶解性，改变了药物动力学和药效动力学性质。因此，制剂导致更大量的被投送药物到达患病靶滑膜组织，增加了临床有效性。在一个实施方案中，将装载有ｍＴＨＰＣ的聚乙二醇化脂质体给药于患病的滑膜关节，然后进行光照。活化的光敏剂在患病滑膜细胞中诱导了细胞毒性效应，从而阻止了进一步的炎症和关节侵蚀，使关节损伤降到最低。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于炎性疾病的光动力治疗的聚乙二醇化脂质体制剂专利技术人受让人塞拉莫普泰克工业公司(CeramOptec Industries Inc)
技术介绍
1.根据35USC 119(e)的国内优先权 本申请要求沃尔夫冈 纽伯格(Wolfgang Neuberger)和福尔克尔 阿尔布雷希特 (Volker Albrecht)在2007年11月15日提交的题为“用于炎性疾病的光动力治疗的聚乙 二酉享化月旨质体制剂，，(PegylatedLiposomal Formulations for PhotoDynaniic Treatment of InflammatoryDiseases)的美国临时专利申请No. 61/003，868的优先权，该专利申请在 此引为参考。2.专利
总的来说，本专利技术涉及用于PDT给药的药物投送系统。尤其是，本专利技术涉及装载有 用于治疗炎性疾病的光敏剂的聚乙二醇化脂质体的使用。3.
技术实现思路
陈述光动力疗法(PDT)是一种用于治疗增生性和非增生性疾病的新兴治疗模式。它 是基于事先被定位到靶组织中的某些被称为光敏剂的化学组合物的光活性。在该方法中， 将光敏剂全身性或局部给药，然后在经过等待时期以允许光敏剂在目标组织中积累后，使 用特定波长的光进行照射。PDT的效能取决于光敏剂在靶组织中的选择性积累。光敏剂的 积累和定位依赖于其尺寸、电荷、亲水性、疏水性性质，药物摄取的途径和使用的药物制剂/ 投送系统。因此，重要的是理解这些化合物如何内化到所靶向的异常细胞中。可以将光敏剂携带到待治疗位点的适合的药物制剂是非常重要的。理解细胞使药 物内化的机制，可以帮助设计适合的药物载体。目前，药物投送系统的研究旨在开发用于运 输/携带/使药物组合物到达患病组织的新制剂，从而保护光敏剂免于酶和吞噬细胞的降 解。这增加了溶解性，避免了过早的消除和免疫检测。药物与水溶性和高度挠性聚合物、例如聚乙二醇(PEG)的结合是众所周知的，作 为用于治疗药剂的化学修饰已被广泛接受。聚乙二醇化广泛用于制药工业中，用于改进药 物动力学，降低治疗和诊断药剂的免疫原性。将聚乙二醇(PEG)与装载有药剂的脂质体结 合，通过提供对抗与血浆蛋白和细胞的相互作用的保护性空间阻挡层，极大地增加了脂质 体的循环时间。Davis等的美国专利No. 4，179，337公开了使用无免疫原性和水溶性聚合物 来结合生物活性蛋白/多肽，特别是酶和肽类激素。已经开发了许多治疗性蛋白的PEG-结合物，它们表现出降低的免疫原性和抗原 性以及较长的清除时间，同时保留了显著部分的蛋白的生理活性。聚乙二醇化治疗药剂可 能具有改进的药效性质。一个例子是PEG内含子(Intron)(聚乙二醇化的干扰素α _2a)， 它最近已被批准用于患有肝炎的患者，并在各种不同癌组织中显示出具有抗肿瘤活性。它 毒性较低，可以允许以较高剂量给药。在现有技术中，有许多关于PEG修饰的生物学分子的参考文献。本专利技术旨在使用PDT治疗发炎细胞。炎症是由身体免疫系统发展的复杂过程，用于保护身体以对抗受伤、感染或任何被免疫系统识别为非自身/外来物质的分子。尽管它 是必需的保护性身体机制，但有时由于炎性成分的不受控制的活性过高，它可能引起大量 不同的炎性疾病，例如过敏症、关节炎症、自体免疫疾病等。在这些发炎部位中，免疫细胞以 过大的方式表达，或在移除感染因子后仍然维持。抗炎性药剂的给药改变了这种状状况，但 仅仅是暂时的。这些抗炎性药物通常本身具有不想要的副作用，使得它们对于许多个体来 说不可耐受。目前用于炎性疾病的疗法旨在治疗症状或缓解疾病，或这两者的组合，这需要频 繁施用药物。最常施用的抗炎性药物，即NSAIDs(非留类抗炎性药物)例如阿司匹林、吲 哚美辛(Indocin)、爱德维(Advil)、瑞力芬(Relafen)等，DMARDs (缓解病情的抗风湿病药 物)例如甲氨蝶呤、来氟米特等，以及镇痛药，具有严重的副作用。因此，开发用于有效治疗 炎性疾病的可靠实用的方法，是重要的。在美国专利No. 5，368，841中，Trauner等公开了通过靶向患病的滑膜来治疗关节 增生性疾病的PDT方法。使用了聚合物制剂来进行光敏剂的受控释放。此外，Aizawa等的 美国专利No. 5，430, 051公开了使用光动力诊断和光动力疗法来治疗关节炎。在上面提到 的PDT方法中，主要的缺点是光敏化药剂被网状内皮系统(RES)检测到，以及在肝脏和脾脏 细胞中积累了比靶组织中更多的药物，从而降低了光敏剂的半衰期，导致更快地从身体消 除。在Carson的美国专利No. 5，028，594中，描述了使用与配体结合的光活化药剂选 择性破坏参与风湿性关节炎的造血细胞。在美国专利No. 7，018395中，Chen公开了光敏剂 与各种配体和免疫球蛋白的结合，用于治疗肿瘤、自身免疫系统疾病和炎症。在两个专利 中，药物的效能受到免疫系统检测和随后的消除的限制。因此，需要适合的制剂或载体系统 来屏蔽光敏剂，并避免免疫系统的检测和加速的过早清除。Levy等的美国专利No. 6，849，058公开了用于在体液中选择性失活被活化的白细 胞的PDT，用于治疗HIV感染的患者或人类中的其他免疫功能疾病。在现有技术的参考文献中，没有公开用于将药物组合物靶向在发炎位点发现的活 化的免疫成分，并减少被肝脏和脾脏中的巨噬细胞摄取的适合的载体。最近的可选方法是 消融(ablation)，但所有用于消融发炎细胞/关节的方法都是侵入性的。在本专利技术中，提出 了对靶向细胞具有高亲和性的适合的聚乙二醇化脂质体制剂以及侵入性最小的PDT方法， 以对非靶向细胞和肝脏的最小化的副作用用于治疗炎性疾病。专利技术目标和简述本专利技术的目的是提供用于患有炎性疾病和增生性关节炎症的患者的侵入性最小 的治疗方法。本专利技术的另一个目的是提供用于将所需的制剂剂量给药到患病组织区域的改进 的药物投送系统。本专利技术的另一个目的是使用侵入性最小的PDT来破坏发炎关节中增生滑膜细胞。本专利技术的另一个目的是 保护被包封药物免于酶和免疫降解，以减少从身体的过早 的消除，并阻止在肝脏和脾脏中的积累。本专利技术的另一个目的是使用生物相容的、可生物降解的、无毒性的药物投送成分， 将所需药剂投送到治疗位点。简单来说，本专利技术提供了被设计用于治疗所有类型的人类炎性疾病的PDT治疗系 统。开发了适合的药物投送系统以靶向被巨噬细胞和其他炎性介质聚集在发炎位点处的增 殖的细胞。疏水性光敏剂被装载于由合成的磷脂形成的脂质体双层中；至少一种合成的磷 脂与聚乙二醇(PEG)分子结合，以阻止在肝脏和脾脏中的积累。此外，(PEG)配制的光敏剂 增加了药物的循环半衰期，增加了溶解性，改变了药物动力学和药效动力学性质。因此，制 剂导致更大量的被投送药物到达患病靶滑膜组织，增加了临床有效性。在一个实施方案中， 将装载有mTHPC的聚乙二醇化脂质体给药于患病的滑膜关节，然后进行光照。活化的光敏 剂在患病滑膜细胞中诱导了细胞毒性效应，从而阻止了进一步的炎症和关节侵蚀，使关节 损伤降到最低。本专利技术的上述以及其他目的、特点和优点，从下面的描述并结合随附的图阅读后，将变得显而易见。附图简述附图说明图1显示了具有被侵蚀的软骨和骨骼的发炎关节。优诜实施方案的本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于减轻炎症的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，包含：脂质体双层，其中所述双层由合成的磷脂构成；至少一种合成的磷脂是连接有聚乙二醇（ＰＥＧ）的磷脂；以及包含在所述脂质体双层中的疏水性光敏剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-15 61/003,868用于减轻炎症的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，包含脂质体双层，其中所述双层由合成的磷脂构成；至少一种合成的磷脂是连接有聚乙二醇(PEG)的磷脂；以及包含在所述脂质体双层中的疏水性光敏剂。2.权利要求1的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，包含药物载体。3.权利要求1的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，其中所述合成的磷脂是二棕榈酰磷 脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰甘油和聚乙二醇化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。4.权利要求1的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，其中所述疏水性光敏剂选自二氢和 四氢卟啉。5.权利要求4的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，其中所述疏水性光敏剂是替莫卟吩。6.权利要求1的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，其中光敏剂的浓度为0.0001到 0. 15w/v%。7.权利要求1的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，其中所述聚乙二醇具有高达大约 40，000到50，OOODa的分子量。8.权利要求1的聚乙二醇化的脂质体光敏剂制剂，其中所述制剂避免了所述聚乙二醇 化的光敏剂被所述动物的肝脏早期螯合，并避免了被其单核吞噬细胞系统的细胞检测到...
【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈纽伯格，福尔克尔阿尔布雷希特，
申请(专利权)人：塞拉莫普泰克工业公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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