施用长效降血糖药的方法技术

本发明专利技术涉及施用降血糖药和/或GLP-1激动剂的方法和药物组合物，其中 所述降血糖药的平均最大血浆浓度(Cmax)数值和/或曲线下面积(AUC)数值 升高和/或不变。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及和药物组合物，及使用具有GLP-1 活性的化合物和/或GLP-1激动剂的治疗方案。
技术介绍
降血糖药可用于治疗I型和II型糖尿病，以降低血液中的葡萄糖浓度。已 有人暗示促胰岛素肽有可能成为治疗糖尿病的治疗剂。促胰岛素肽包括但不 限于肠降血糖素激素(incretin hormones)，例如胃抑制性肽(gastric inhibitory peptide, GIP)和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1),及其片段、变体、和/或缀合物。 促胰岛素肽还包括例如毒蜥外泌肽(exendin) 3和毒蜥外泌肽4。 GLP-1是一种 由肠中的L细胞应答于食物摄取而分泌的、长36个氨基酸的肠降血糖素激素。 已经显示，GLP-1以生理性和葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌，降低胰高 血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲，和刺激p细胞增殖。在非临床实验中， GLP-1通过刺激对于葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录和通过促进卩 细胞新生来提升持续的卩细胞感应性(competence) (Meier等，Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102).在健康个体中，GLP-1发挥重要的作用，即通过剌激胰腺的葡萄糖依赖 性胰岛素分泌来调节餐后血液葡萄糖水平，导致外周葡萄糖吸收升高。GLP-1 还遏制胰高血糖素分泌，导致肝葡萄糖输出降低。另外，GLP-1延迟胃排空 并减緩小肠运动，以延迟食物吸收。在II型糖尿病(T2DM)患者中，GLP-1的正常餐后上升缺失或降低 (VilsbollT等，Diabetes. 2001;50:609-613)。因而，施用外源GLP-1、肠降血糖 素激素、或肠降血糖素模拟物的一个理由是增强、替换或补充内源GLP-l, 以提高进餐相关胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、和/或减緩胃肠运动。天 然GLP-1具有很短的血清半衰期(<5分钟)。因而，外源施用天然GUM作为 糖尿病的治疗性处理目前是不可行的。商品化的肠降血糖素模拟物诸如 Exenatide (Byetta⑧)在给T2DM患者皮下施用(5吗或10吗BID)后通过降低空腹和餐后葡萄糖浓度来改善血糖控制(glycemic control)。如此，人们仍然需要开发这样的降血糖药施用方法，其中降血糖药的平 均曲线下面积(AUC)数值能够得到维持或以其它方式得到改善，从而在维持 治疗收益的同时减少所需的注射频率。附图简要说明图l。 SEQ ID NO:l在II型糖尿病受试者中的药动学谱。血浆浓度(nM ELISA)随时间(hr)的均#_(95%)图。图2。 2型糖尿病患者中SEQIDNo:l浓度-暴露(AUC(o—无穷》根据注射部 位(腹部、腿部和臂部)和剂量的箱线图。图3。 SEQIDNO:l。专利技术概述在本专利技术的一个实施方案中，提供了用于增强人体中的GLP-1活性的方 法，该方法包括给所述人体施用包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合 物，其中所述多肽提供如下参数所述多肽的最大血浆浓度为至少约0.6nM， 所述多肽在一周时间^艮里的曲线下面积数值为至少约3.5 nM x天。在本专利技术的另 一个实施方案中，提供了用于增强有所需要的人体中的 GLP-1活性的方法，该方法包括给所述人体施用包含至少一种GLP-1激动剂 的组合物，其中所述至少一种GLP-1激动剂提供如下参数所述至少一种 GLP-l激动剂的最大血浆浓度为至少约21.2pM;所述至少一种GLP-1激动剂 在 一 周时间^歐里的曲线下面积数值为至少约149 pM x天。定义GLP-1激动剂在用于本文时意为任何能够刺激和/或具有至少 一种 GLP-1活性的化合物或组合物，包括但不限于肠降血糖素激素和/或其片段、 变体和/或缀合物及肠降血糖素模拟物和/或其片段、变体和/或缀合物。肠降血糖素激素，，在用于本文时意为任何可加强胰岛素分泌或以其它 方式提高胰岛素水平的激素。肠降血糖素激素的一个例子是GLP-1。 GLP-1 是由肠L细胞应答于食物摄取而分泌的肠降血糖素。在健康个体中，GLP-1 发挥重要的作用，即通过刺激胰腺的葡萄糖依赖性胰岛素分泌来调节餐后血液葡萄糖水平，导致外周中葡萄糖吸收升高。GLP-1还遏制胰高血糖素分泌，导致肝葡萄糖输出降低。另外，GLP-1延迟胃排空时间并减緩小肠运动，以 延迟食物吸收。GLP-1通过刺激牵涉葡萄糖依赖性胰岛素分泌的基因转录和 通过促进卩细胞新生来提升持续的卩细胞感应性(Meier等，Biodrugs 2003; 17 (2): 93-102)。GLP-1活性，，在用于本文时意为天然存在人GLP-1的一种或多种活性， 包括但不限于降低血液和/或血浆葡萄糖、刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌或以 其它方式提高胰岛素水平、遏制胰高血糖素分泌、降低果糖胺、提高对脑的 葡萄糖投递和代谢、延迟胃排空、及提升(3细胞感应性和/或新生。具有GLP-1 活性的组合物或GLP-1激动剂可以直接地或间接地引起任何这些活性及其它 与GLP-1活性有关的活性。举例而言，具有GLP-1活性的组合物可以直接地 或间接地刺激葡萄糖依赖性，而对胰岛素生成的刺激可间接地降低哺乳动物 中的血浆葡萄糖水平。肠降血糖素模拟物，，在用于本文时是能够加强胰岛素分泌或以其它方 式提高胰岛素水平的化合物。肠降血糖素模拟物可以能够在哺乳动物中刺激 胰岛素分泌、提高(3细胞新生、抑制p细胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌、延迟 胃排空和诱导饱满感。肠降血糖素模拟物可以包括但不限于任何具有GLP-1 活性的多肽，包括但不很于毒蜥外泌肽3和毒蜥外泌肽4，包括它们的任何片 段和/或变体和/或缀合物。降血糖药，，在用于本文时意为任何能够降低血液葡萄糖的化合物或包 含所述化合物的组合物。降血糖药可以包括但不限于任何GLP-1激动剂，包 括肠降血糖素激素或肠降血糖素模拟物、GLP-l和/或其片段、变体和/或缀合 物。其它降血糖药包括但不限于提高胰岛素分泌、(例如磺酰脲(SU)和氯茴 苯酸(meglitinides))、抑制GLP-1分解(例如DPP-IV抑制剂)、提高葡萄糖利 用(例如格列酮(glitazones)、瘗唑烷二酮(TZD)和/或pPAR激动剂)、降低肝 葡萄糖生成(例如二曱双胍(metformin))、和延迟葡萄糖吸收(例如a-葡糖苷 酶抑制物)的药物。磺酰脲的例子包括但不限于醋酸己脲(acetohexamide)、 氯石黄丙脲(chlorpropamide)、妥4立石黄脲(tolazamide)、格列吡。秦(glipizide)、才各列 奇特(gliclazide)、格列本脲(glibenclamide) (glyburide)、格列壹酮(gliquidone)、 和格列美脲(glimepiride)。格列酮的例子包括但不限于罗西格列酮 (rosiglitazone)禾口p比才各歹1] S同(pioglitazone)。多核苷酸，，一般指任何多聚核糖核苷酸或多聚脱氧核糖核苷酸，其可以是未修饰的RNA或DNA，或者是经过修饰的RNA或DNA。多核苷酸包括 但不限于单链和双链DNA,由单链和双链区混合而成的或者由单链、双链和 三链区混合而成的DNA,单链和双链RNA，由单链和双链区混合而成的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于增强人体中ＧＬＰ－１活性的方法，该方法包括给所述人体施用包含至少一种具有ＧＬＰ－１活性的多肽的组合物，其中所述多肽提供：所述多肽的最大血浆浓度为至少约０．６ｎＭ；所述多肽在一周时间段里的曲线下面积数值为至少约３．５ｎＭ　ｘ天。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.13 US 60/825,472;2006.12.4 US 60/868,3911.一种用于增强人体中GLP-1活性的方法，该方法包括给所述人体施用包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物，其中所述多肽提供所述多肽的最大血浆浓度为至少约0.6nM；所述多肽在一周时间段里的曲线下面积数值为至少约3.5nM x天。2. 权利要求1的方法，其中所述至少 一种具有GLP-1活性的多肽包含至少一种GLP-1激动剂。3. 权利要求2的方法，其中所述至少一种GLP-1激动剂选自下组肠降血糖素激素和/或其片段、变体和/或缀合物，及肠降血糖素模拟物和/或其片段、变体和/或缀合物。4. 权利要求1的方法，其中所述至少一种具有GLP-1活性的多肽包括至少一种与人血清白蛋白融合的人GLP-1片段和/或变体。5. 权利要求4的方法，其中所述至少一种GLP-1片段和变体包括GLP-1(7-36(A8G))。6. 权利要求5的方法，其中所述至少一种GLP-1片段和变体与人血清白蛋白在基因上融合。7. 权利要求6的方法，其中所述至少一种GLP-1片段和变体包含至少两个串联的GLP-1(7-36(A8G))，并且与人血清白蛋白在基因上融合。8. 权利要求7的方法，其中所述至少两个GLP-1(7-36(A8G))与人血清白蛋白的N末端在基因上融合。9. 权利要求l的方法，其中所述至少一种具有GLP-1活性的多肽包含SEQID No:l。10. 权利要求l的方法，其中每七天一次给所述人体施用所述包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物。11. 权利要求l的方法，其中每14天一次给所述人体施用所述包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物。12. 权利要求l的方法，其中每4周一次给所述人体施用所述包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物。13. 权利要求l的方法，其中每月一次给所述人体施用所述包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物。14. 权利要求l的方法，其中给所述人体施用所述包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物的第一剂和第二剂。15. 权利要求14的方法，其中所述包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物的第 一剂和第二剂是相同的。16. 权利要求14的方法，其中所述包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物的第 一剂包含约0.25mg-约1 OOOmg的至少 一种具有GLP-1活性的多肽。17. 权利要求14的方法，其中所述包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物的第二剂包含约0.25mg-约1000mg的至少一种具有GLP-l活性的多肽。18. 权利要求l的方法，其中所述包含至少一种具有GLP-l活性的多肽的组合物提供所述至少一种具有GLP-1活性的多肽的最大血浆浓度为至少约0.6nM-约319nM;所述至少 一种具有GLP-1活性的多肽在一周时间段里的曲线下面积数值为至少约3.5nMx天-约1936nMx天。19. 权利要求l的方法，其中所述包含所述至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物提供所述至少一种具有GLP-1活性的多肽的最大血浆浓度为至少约8nM-约54nM;所述至少 一种具有GLP-1活性的多肽在 一 周时间段里的AUC (第l周)数值为至少约29nMx天-约245nMx天。20. 权利要求l的方法，其中所述包含所述至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合物提供所述至少一种具有GLP-1活性的多肽最大血浆浓度为至少约8nM-约5 4nM ，所述至少 一 种具有GLP-1活性的多肽的在 一 周时间段里的单剂后AUC (0-°° )数值为至少约99nMx天-约637nMx天。21. 权利要求1的方法，其中所述至少一种具有GLP-l活性的多肽的血清半衰期是约4天-约7天。22. 权利要求l的方法，其中所述至少一种具有GLP-l活性的多肽的Tmax数值是约l天-约5天。23. 权利要求l的方法，其中所述人体具有高血糖症。24. 权利要求l的方法，其中所述人体具有糖尿病。25. 权利要求23的方法，其中所述人体具有II型糖尿病。26. 权利要求25的方法，其中所述至少一种具有GLP-1活性的多肽降低所述人体中的血浆葡萄糖，其中作为相对于基线的变化而测量的血浆葡萄糖AUC。—24h加权均值在施用所述包含至少一种具有GLP-l活性的多肽的组合物后约1周的时间段内与所述人体的安慰剂相比在临床上和统计上显著降低。27. 权利要求26的方法，其中作为相对于基线的变化...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·A·布什，杰茜卡·E·马修斯，苏珊·E·沃克，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US