一种降血糖药物及其制备方法和应用技术

黄棉木中Pyrocincholic acid型三萜皂苷，指骨架含有一个pyrocincholic acid，pyrocincholic acid的C-3位与一个β-D-鸡纳糖基的1’位通过氧原子相连接，且C-28位羧基与一个β-D-葡萄糖基的1”位通过氧原子相连接的三萜皂苷和其它三个同骨架结构的衍生物，优选式(I)所示的化合物，式(I)中，R1＝β-D-quinovopyranosyl，R2＝β-D-葡萄糖。其中三萜皂苷化合物1-4为新型植物来源的抗二型糖尿病降血糖药物。提供以含有Pyrocincholic acid型三萜皂苷的黄棉木三萜皂苷提取物及其单体化合物为活性成分的药物组合物，它们的制备方法及在制备降血糖药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，具体地，设及W-类黄棉木中pyrocincholicacid型 =祗皂巧或黄棉木=祗皂巧提取物为有效成分的药物组合物，其制备方法及其在制备降血 糖药物中的应用，W及在制备抗二型糖尿病降血糖的药物中的应用。
技术介绍
二型糖尿病是一种W高血糖为特征的慢性代谢性疾病，目前在全球范围内发病率 持续增高，已经成为继屯、脑血管病和恶性肿瘤之后第=大严重威胁人们健康和生命的非传 染性疾病。据国际糖尿病协会数据显示，2011年全球糖尿病患者总数高达3.66亿，预计运 一数字到2030年将达到5. 52亿，而糖尿病患者中约有90-95%属于II型糖尿病。随着生活 水平提高、人口老龄化W及肥胖发生率的增加，糖尿病发病率迅速升高并有年轻化趋势。糖 尿病的持续高血糖与长期代谢素乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、屯、血管及神经系 统的损害及其功能障碍和衰竭。（Weilletal.，2004)。目前，临床上使用的抗二型糖尿病 降血糖药物主要有膜岛素增敏类（如双脈类及嚷挫烧二酬类），促膜岛素分泌剂横脈类（如 格列美脈等），a-葡萄糖巧酶抑制剂（如阿卡波糖和伏格列波糖等），肠促膜岛素类似物 (如艾塞那肤等）、DPP-4抑制剂（如西格列汀等）。运些药物基本都为化学合成药物，运其 使用虽然取得了较好的疗效，都能使血液中葡萄糖浓度明显下降，但长期使用后都不能很 好控制血糖浓度。此外，运些药物也有一定的副作用，如肝肾毒性、浮肿、腹泻等，因此在肝 功能不全的患者中其应用受到一定限制，而且部分患者不能长期耐受其治疗。因此，新型降 血糖药的研发一直是抗II型糖尿病药物研究的重点。天然产物是大自然经过长期进化并选 择优化过的化合物，也是人类防治疾病药物的主要来源，具有结构丰富、疗效确切、安全低 毒W及无依耐性等优点。在过去几十年上市的小分子新化学实体（NCE)中，近60%是直接 或间接来源于天然产物，天然产物仍然是药物或先导化合物研发的重要源泉。所W从植物 中发现更加安全有效的抗二型糖尿病降血糖药物具有十分重要的学术意义和很好的应用 前景。 2型糖尿病是一种代谢性综合疾病，其形成与现代人高糖高脂W及运动不足的生 活方式密切相关。链脈佐菌素（ST幻对小鼠的膜岛P细胞有选择性破坏作用，注射低剂量 的STZ可W诱导其产生二型糖尿病。小鼠高热量饲料饲养一定时间并禁食，按一定量腹腔 注射STZ，可制备II型糖尿病动物模型，且按该法制备出的模型具有超重、糖耐量减低、血脂 升高、血清膜岛素升高及膜岛素受体结合力降低伴膜岛素抵抗的特点，类似于II型糖尿病 病人的临床特征。STZ诱导的小鼠糖尿病因其周期较短，方法简便，是研究人类II型糖尿病 治疗新药的理想模型。 黄棉木为茜草科黄棉木属单种属植物，pyrocincholicacid型立祗皂巧在该植 物中存在种类不多，目前仅从中分离得到4个。该类=祗皂巧因其含量较低和无紫外吸 收等原因较难分离。现有技术中，从该植物中分离=祗皂巧成分已公开发表如下方法：黄 棉木干燥粉碎树皮9公斤，W甲醇室溫浸提=次，减压浓缩，得到甲醇浸膏1668克。甲醇 浸膏溶于热水后分别W石油酸，甲醇和正下醇萃取，得到19克石油酸、85克氯仿、780克 正下醇和884克水分段部位。氯仿分段部位经硅胶柱层析（1.7kgSi〇2;CHCl3/MeOH/H2〇 梯度洗脱），得到化.1-8,化.7经硅胶柱和RP-C18柱反复层析（Si〇2:CHCI3/CH3OH/H2O 8:2:0. 2 ;化-18:CH30H/H207. 5:2. 5)得到化合物l(22mg).正下醇经硅胶柱层析（3. 5kg Si〇2;CHCl3/MeOH/H2〇梯度洗脱），得到7个分段部位1-7.分段部位3经硅胶柱和RP-C18 柱反复层析（Si〇2:CHCl3/CH3〇H/H2〇 8:2:0. 2;化-18:CH30H/H207:3)得到化合物 2(36mg) 和3 (29mg)，分段部位4经硅胶柱和RP-C18柱反复层析（Si〇2:CHCI3/CH3OH/H2O7:3:0. 3 ; 化-18:CH3OH/H2O6. 5:3. 5)得到化合物 4 (35mg)。参见：Zhang,Y.M. ;Tan,N.比；Huang,比 Q. ;Zeng,G.Z.，TriterpernoidsaponinsfromMetadinatrichotoma.Z.Naturforsch 2007, 62b，745-748。其缺点是本方法使用的是黄棉木树皮部分，对资源的破坏较大，化合物 (1)、（2)、（3)、（4)的含量低，分离纯化步骤较多，且分离中多次用到有机溶剂和水的混合溶 剂系统，该混合溶剂回收溫度高，不利于溶剂的回收利用，不利于工业化大量生产。 现有技术中未见有黄棉木中pyrocincholicacid型S祗皂巧、黄棉木S祗皂巧提 取物作为抗二型糖尿病降血糖药物的报道。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述不足之处，本专利技术的目的在于提供一类pyrocincholic acid型=祗皂巧，W及=祗皂巧类化合物及其药理学上容许的盐，或黄棉木=祗皂巧提取 物为活性成分的抗二型糖尿病降血糖的药物组合物，它们的制备方法，及其在制备抗二型 糖尿病降血糖药物中的应用。本专利技术设及的具有抗二型糖尿病降血糖作用的=祗皂巧类化 合物为首次发现其降血糖活性，制备该类化合物的方法可控性和重现性好，样品损失少，成 本较低，操作方便，可较易分离得到本类pyrocincholicacids祗皂巧，溶剂可W反复回收 利用，也适用于工业生产。 为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下技术方案： 药物组合物，其中含有治疗有效量的Pyrocincholicacid型S祗皂巧类化合物， 或其药理学上容许的盐和药学上可接受的载体，所述的Pyrocincholicacid型S祗皂巧 类化合物是指骨架含有一个pyrocincholicacid,pyrocincholicacid的C-3位与一个 0 -D-鸡纳糖基的r位通过氧原子相连接，且C-28位簇基与一个P-D-葡萄糖基的1"位 通过氧原子相连接的=祗皂巧和其它=个同骨架结构的衍生物。 药物组合物，其中含有治疗有效量的pyrocincholicacidS祗皂巧化合物1-4， 或其药理学上容许的盐和药学上可接受的载体，所述的pyrocincholicacidS祗皂巧化 合物1-4为具有下述结构式的化合物pyrocincholicacid36-〇-P-D-quinovopyrano syl-28-0-P-D-邑lucopyranoside(1),pyrocincholicacid3P-0-P-D-quinovopyranos yl-28-O-P-D-邑lucopyranosyl-(l一 6) -P-D-邑lucopyranoside(2)，pyrocincholicacid 3P-〇-P-D-邑lucopyranosyl- (1 一 4) -P-D-quinovopyranosyl-28-〇-P-D-邑lucopyranos ide(3),pyrocincholicacid3P-0-P-D-glucopyranosyl-Q一 4) -P本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其中含有治疗有效量的Pyrocincholic acid型三萜皂苷类化合物，或其药理学上容许的盐和药学上可接受的载体，所述的Pyrocincholic acid型三萜皂苷类化合物是指骨架含有一个pyrocincholic acid，pyrocincholic acid的C‑3位与一个β‑D‑鸡纳糖基的1’位通过氧原子相连接，且C‑28位羧基与一个β‑D‑葡萄糖基的1”位通过氧原子相连接的三萜皂苷和其它三个同骨架结构的衍生物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张玉梅，
申请(专利权)人：中国科学院西双版纳热带植物园，
类型：发明
国别省市：云南;53