壳聚糖和聚乙二醇共聚物和用于利用其来密封脉管穿孔的方法及装置制造方法及图纸

提供了一种用于密封穿过组织的穿孔的密封件，所述密封件包括细长的第一部段和第二部段，所述细长的第一部段包括近端部、远端部和大小适合于递送到穿过组织的穿孔内的横截面，所述第二部段从第一部段的远端部延伸。第一部段可由当暴露于穿孔内的生理流体时膨胀的冷冻干燥的水凝胶形成。第一部段包括壳聚糖和至少一种额外的聚合物。第二部段可由非冷冻干燥的非交联水凝胶前体的固态实体形成。前体处于不反应状态直到暴露于水性生理环境，由此前体经受彼此原位交联以提供键合到第一部段的粘合层。第二部段可还包括壳聚糖。也提供了用于将密封件递送到穿过组织的穿孔内的设备和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文所公开的专利技术的若干实施例总体上涉及用于密封身体中的穿孔的密封件、设备和方法。一些实施例涉及提供增强的密封效果的共聚物。在若干实施例中，公开了采用这种共聚物以便密封延伸通过组织到血管的脉管穿孔的设备和方法。
技术介绍
已知用于经由皮肤通达患者的脉管系统以例如在脉管系统内执行手术，以及用于在完成手术之后密封所产生的穿孔的设备和方法。例如，中空针可以被插入穿过患者的皮肤并且将组织覆于血管中。导丝可穿过针管腔（lumen）进入血管中，于是可移除针。然后可例如与一个或多个扩张器结合或在一个或多个扩张器之后使导引器鞘、手术鞘（proceduralsheath）或股鞘在导丝上前进入血管中。可以使导管或其它装置前进通过导引器鞘并在导丝上进入用于执行医疗手术的位置。因此，导引器鞘可促进通达血管和/或将各种装置引入血管内，同时使对血管壁的损伤最小化和/或使血液流失最小化。诸如动​​脉剖开部的伤口能够由于这些各种医疗手术在血管中产生，特别是对于在诊断和/或介入性导管插入术期间用作导管插入的部位的血管。在这样的手术完成后，需要闭合在医疗手术期间作为通达点形成的动脉剖开部。在完成手术时，可移除（多个）装置和导引器鞘，留下在皮肤和血管壁之间延伸的穿孔。为了密封穿孔，可例如手动地和/或使用沙袋向上覆组织施加外部压力，直到止血发生。然而，该过程可以是耗时且昂贵的，需要医疗专业人员多达一小时的时间。这对于患者而言也是不舒适的，并且会需要患者在手术室、导管实验室或保持区域中保持不动。此外，在止血发生之前存在由出血引起血肿的风险。脉管闭合装置能够被用于实现由于血管内手术（例如插管）引起的在血管（动脉或静脉中的任一者）中形成的小孔的止血（例如，密封）。这样的手术可被用于诊断、药物递送、治疗（例如，支架放置或血管成形术）等。该手术包括在血管的壁中形成小切口从而得以通达血管内空间。必须在手术完成时关闭该切口（脉管穿孔或动脉剖开部）。脉管穿孔处的快速止血是理想的，因为它减少了患者并发症，改善了到患者离床活动的时间和出院时间。例如，对于血管闭合能够利用基于机械的装置。经皮外科装置能够包括伤口缝合和压夹（crimp）和切割组合装置。组合的装置可以定位血管伤口并使缝合线穿过伤口周围的血管壁。然后，压夹和切割部分可以分离，缝合部分可被移除，并且压夹和切割部分可位于伤口部位以施加紧固件（例如，卡套）。另一种基于机械的装置能够具有两个部件：针前进设备，其能够沿导管纵向滑动，以使针前进到围绕膜中的开口的组织膜（诸如血管壁）内；以及缝合线取回组件，其能够插入通过导管超过组织膜的远端。针前进设备使缝合线前进通过组织壁。缝合线取回组件抓住组织膜的远端上的缝合线，以便通过组织膜中的开口抽取缝合线。这种机械方法倾向于需要在组织道内的精确定位，通常提供点（而不是组织紧握（purchase）的连续体）支撑，并且导致干扰相同脉管部位处的后续导管插入的永久异物植入物。另外，伤口的纯机械支撑能够导致植入实质上不可吸收的外来材料，其仅向伤口唇部提供点支撑。此外，纯机械闭合件仍然能够在不完全闭合的缝合线之间留下开放的微空间或小间隙。先前地（以及目前在一些情况下），手动压缩是用于闭合脉管穿孔的主要方法。这能够涉及直接施加于脉管穿孔的部位的手动压力、夹紧、外源重量等的延长的时间段。由于止血能够需要20至60分钟，因此患者经常会感到不适，并且需要延长的时间段的卧床休息。除了手动压缩之外或代替手动压缩，研发了脉管闭合装置以减少实现止血的时间。一些这样的设备使用缝合线或胶原塞来密封脉管穿孔。然而，许多这样的设备导致血管内部件被固持在血管内，这能够导致未来的并发症。最近，已经采用了可生物降解的材料来密封脉管穿孔，并且由于它们随时间溶解，提高了患者的舒适性并减少了并发症。因为快速止血能够改善患者预后并降低医疗成本，因此血管密封件的进一步改善将是有益的。虽然目前正在使用中，但是许多当前的密封件技术通过物理堵塞组织道来促进伤口穿孔的止血。这种物理闭塞替代了手动压缩，但是某些这样的聚合密封件具有相对弱的聚合物网络完整性，这能够增加用以止血的时间。已经使用了用于脉管闭合的各种生物方法，诸如包括将血管塞或密封件插入切口或穿孔内直到血管塞的远端邻近血管的外管腔的装置和方法。血管塞被定位成使得其不阻碍流体流动通过血管或目标器官。通过使用气囊导管或具有与其相关联的近端柱塞构件的圆筒形插入组件来实现血管塞在切口或穿孔中的精确定位。另一种生物闭合件能够配置胶原塞以密封闭合件。为了阻止胶原进入血管，在血管的内部上安装脚板（footplate）。用缝合线将脚板保持在适当位置。在一种情形下，脉管闭合装置能够包括两种合成的聚乙二醇（“PEG”）聚合物粉末，其与适当的缓冲剂混合并且在动脉剖开部部位处通过股鞘被注射，例如如美国专利No.7,316,704中所公开的那样。因此，用于密封穿过组织的穿孔的设备和方法将是有用的。具体地，提高密封穿孔的疗效（例如，速度和/效率）将是有用的。
技术实现思路
本文在若干实施例中提供了用于密封脉管穿孔的脉管密封件、设备和方法，所述脉管密封件包括提供增强的密封效果的共聚物。因此，本文的若干实施例提供了包括提供增强的止血的共聚物的脉管密封件。在一些实施例中，这是由于由具有止血和/或促凝血性质的密封件对脉管穿孔的物理阻塞的补充。在若干实施例中，密封件吸引血小板和/或其它凝血促进辅因子。在若干实施例中，共聚物密封件在脉管穿孔的部位处提供增强的“抓握”，从而改善穿孔的闭塞，并且甚至允许在更大的穿孔大小上使用共聚物密封件。在若干实施例中，共聚物密封件包括壳聚糖和一种或多种聚乙二醇聚合物，相比于仅包括壳聚糖或仅包括聚乙二醇聚合物密封件的密封件，其表现出更快速的止血作用。壳聚糖是在甲壳纲动物中发现的天然生物聚合物，并且在组织工程、组织修复和伤口愈合中具有广泛的应用。壳聚糖能够通过甲壳质的脱乙酰化生产，甲壳质是甲壳纲动物（例如，螃蟹，虾等）的外骨骼中的结构元素。脱乙酰度（％DA）的变化能够导致壳聚糖在不同应用中的有差异的功能性。壳聚糖也例如能够通过壳聚糖酶、木瓜蛋白酶、纤维素、酸性蛋白酶等生物降解。壳聚糖能够根据分子量、脱乙酰度和pH形成水凝胶。此外，多种交联剂能够被用于交联壳聚糖聚合物链并导致水凝胶的形成。已知壳聚糖具有止血性质，其例如在美国专利No.4,394,373和美国专利No.8,012,167中被描述。然而，在若干实施例中，本文所公开的共聚物密封件的壳聚糖并非简单地与其它聚合物组分（或多种组分）混合，而是与密封件的其它组分（或多种组分）结合（例如，共价地或非共价地）。例如，在若干实施例中，共聚物密封件包括共价地（或非共价地）结合于两种类型的聚乙二醇（PEG）、PEG-胺和PEG-酯的壳聚糖。有利地，这改善了当配置密封件时密封件的结构完整性，而且也向密封件赋予了促凝血和止血性质，从而提高了密封血管穿孔的疗效。本文所公开的密封件的若干实施例包括在冷冻干燥的聚合物水凝胶（例如，密封件）中的聚乙二醇和壳聚糖两者。仅包括PEG（没有并入壳聚糖）的密封件基本上通过水凝胶密封件在生理流体的存在下膨胀时堵塞组织道来引起伤口穿孔的止血。仅包含PEG的冷冻干燥的水凝胶密封件将缺少在本文所公开本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于密封穿过组织的穿孔的密封件，包括：由冷冻干燥的水凝胶形成的第一部段，其中，所述第一部段在当暴露于穿孔内的生理流体时膨胀；并且其中，所述第一部段包括水凝胶，所述水凝胶包括结合至至少一种聚合物的壳聚糖，其中，在暴露于水性生理流体时，所述水凝胶膨胀并密封穿过所述组织的所述穿孔。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.29 US 62/0048061.一种用于密封穿过组织的穿孔的密封件，包括：由冷冻干燥的水凝胶形成的第一部段，其中，所述第一部段在当暴露于穿孔内的生理流体时膨胀；并且其中，所述第一部段包括水凝胶，所述水凝胶包括结合至至少一种聚合物的壳聚糖，其中，在暴露于水性生理流体时，所述水凝胶膨胀并密封穿过所述组织的所述穿孔。2.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述壳聚糖包括至少部分脱乙酰化的壳聚糖。3.根据权利要求2所述的密封件，其中，所述壳聚糖具有至少60％的脱乙酰度。4.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述壳聚糖的分子量在约10千道尔顿至约600千道尔顿之间。5.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述壳聚糖选自由以下项构成的集合：游离壳聚糖、氯化壳聚糖、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖乙酸盐、壳聚糖二羧酸盐、壳聚糖己二酸盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖富马酸盐及其组合。6.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述至少一种聚合物包括一种或多种带有侧基官能团的聚乙二醇聚合物链。7.根据权利要求6所述的密封件，其中，所述至少一种聚合物包括胺改性的聚乙二醇和酯改性的聚乙二醇中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述壳聚糖通过共价键与所述至少一种聚合物结合。9.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述壳聚糖通过非共价键与所述至少一种聚合物结合。10.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述至少一种聚合物包括与所述壳聚糖结合的交联聚乙二醇。11.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述第一部段包括在约0.1％至约30％之间（以重量计）的壳聚糖。12.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述至少一种聚合物包括聚乙二醇-胺（PEG-胺）和聚乙二醇-酯（PEG-酯），并且其中PEG-胺与PEG-酯的摩尔比在4比1和1比4之间。13.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述至少一种聚合物包括聚乙二醇-胺和聚乙二醇-酯，并且其中PEG-胺与PEG-酯的活性基团部位的当量比在约0.1至约4之间。14.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述至少一种聚合物包括聚乙二醇-胺和聚乙二醇-酯，并且其中，壳聚糖与PEG-酯的摩尔比在约0.0005至约0.01之间。15.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述至少一种聚合物包含聚乙二醇-胺和聚乙二醇-酯，并且其中，壳聚糖与PEG-酯的活性基团部位的当量比在约0.1至约5之间。16.根据权利要求1所述的密封件，其中，所述密封件包括从所述第一部段的远端部延伸的第二部段。17.根据权利要求16所述的密封件，其中，所述第二部段包括非交联前体。18.根据权利要求17所述的密封件，其中，所述非交联前体包括聚乙二醇-胺和聚乙二醇-酯。19.根据权利要求16所述的密封件，其中，所述第二部段还包括壳聚糖。20.根据权利要求19所述的密封件，其中，所述第二部段包括与壳聚糖结合的非交联聚乙二醇的混合物。21.根据权利要求16所述的密封件，其中，所述第二部段还包括带有止血性质的一种或多种增强元素，所述增强元素选自由以下项构成的集合：壳聚糖增强纤维、壳聚糖网、壳聚糖颗粒或其组合。22.根据权利要求16所述的密封件，其中，所述第二部段包括在约1％至约80％之间（以重量计）的壳聚糖。23.根据权利要求19所述的密封件，其中，所述壳聚糖呈并入所述第二部段内的颗...

【专利技术属性】
技术研发人员：A米洛纳基斯，F里姆，
申请(专利权)人：通合公司，
类型：发明
国别省市：美国;US