本发明专利技术说明书中公开了通式１，２或３的水溶性单ＰＥＧ化四吡咯衍生物。还公开了制备上述水溶性单ＰＥＧ化化合物的方法，包括四吡咯与含有功能化末端片段的氨基聚乙二醇的相互作用，以及其作为光动力治疗中的光敏剂的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及生物学活性物质的化学性质，即，涉及一种制备水溶性单-聚乙二醇化四吡咯衍生物的新方法，尤其是二氢卟酚，菌绿素，脱镁叶绿甲酯酸和1，2和3型细菌叶绿甲酯酸衍生物。本专利技术的化合物可被用作癌症，感染及其他疾病的光动力治疗的光敏剂，以及在其它情况下用于光辐射治疗的光敏剂。 其中B是具有以下结构的环 或 或 或 或 其中R1＝-CH＝CH2，-CH(OAlk)CH3，-CHO，-C(O)CH3，-CH2CH3，-CH(Alk)CH(COAlk)2，-CH2CH(COAlk)2，-CH(Alk)CH2COAlk，-CH(Alk)CH2CH(OH)CH3和-CH2CH2CH(OH)CH3；R2＝-CH3，-CHO，-CH(OH)Alk，-CH＝CHAlk，CH2OH和CH2OAlk；R3＝-OH，-OAlk，-NH-Alk，-NR8-R9-R10，-NH(CH2)m-R11-R9-R10；R4＝-OH，-OAlk，-NH-Alk，-NR8-R9-R10，-NH(CH2)m-R11-R9-R10；R5＝OH，-OAlk，-NH-Alk，-NR8-R9-R10，-NH(CH2)m-R11-R9-R10；R6＝H和-COOAlk；R7＝NR8-R9-R10，-NH(CH2)m-R11-R9-R10；R8＝H和-Alk；R9＝-(CH2CH2O)nCH2CH2-；R10＝-OH，-OAlk，-NH2，-NHAlk，-NHAcyl，-NAcyl2，-NR12R13，-COR14，-OCH2COR14；R11＝-CH2CONR8，-NHCOO-；R12＝H和-Alk；R13＝H和-Alk；和R14＝-OH，-OAlk，-NR12R13；其中m＝2-12；n＝8-500；和Alk＝烷基取代基。2.专利技术详述光动力治疗(PDT)是目前被探索用于各种医学应用最有希望的新技术之一，具体是用于破坏肿瘤的精确识别治疗(E.D.Sternberg等，“用于光力学的治疗的基于卟啉的光敏剂”，Tetrahedron 54(1998)4151-4202)。提供了化合物在某种程度上必须满足的标准以有效用于PDT。(R.Bonnett，“光力学的治疗回顾”，Rev.Contemp.Pharmacother.1999，10，1-17)标准如下1.活性反应组分的高量子产量，比如单态氧或自由基；2.对受体相对低毒性；3.被高波长照射(优选在光谱的红光或近红外区)作用激活的能力，其与具有较短波长的照射作用相比能更深入渗透进入组织；4.由与给定的病理情况相关的细胞选择性的积累和从未受病理情况影响的组织迅速清除；5.结合到大分子载体的潜力，而保持光致敏作用功效的特征，和6.在合适的溶剂中的溶解性以促进对病人的给药和生理吸收和在病人身体之内的转运。四吡咯是广泛用于PDT的化合物。四吡咯药物应用较重要的问题是它们在生理溶液中的低溶解度。这使得难以制备用于PDT及其他应用的有效的药物等级注射溶液。制备用于PDT的水溶性的四吡咯衍生物的方法是现有技术已知的，Smith等的美国专利5,330,741公开了制备赖氨酰基二氢卟酚p6三钠的方法，包括在吡啶存在的条件下来自甲基脱镁叶绿甲酯酸a转化的红紫素18甲酯和含水赖胺酸的二氯甲烷溶液之间的反应。所述混合物在室温下搅拌12小时，继之以在高真空条件下除去溶剂。如此制备的粗制品通过反相高效液相色谱(HPLC)纯化并随后冻干。为制备用于癌症PDT的可注射的溶液，所述制剂首先溶于磷酸盐缓冲液然后添加0.1N的氢氧化钠。所述溶液的pH值使用0.1N HCl被调整为pH7.35，随后通过微孔滤器无菌过滤。上述方法的缺点包括缺少可重复性和逐渐完成(work-up)的困难以及毒性试剂的使用，使得难以适合于药物制造。另外，制备的所需水溶性产物在水溶液中在暗处4℃仅24小时是稳定的，以及以固态在4℃在暗处直至4个月是稳定的。Nakazato的美国专利5,378,835描述了制备水溶性脱镁叶绿甲酯酸a(4)钠盐的方法。依据该专利技术，脱镁叶绿甲酯酸a(5)溶于二乙醚，正丙醇、异丙醇或其混合物的很稀的碱性溶液被逐滴和缓慢加入到所述溶液。所述反应持续到完成脱镁叶绿甲酯酸a盐(4)沉淀完成，其通过离心分离并真空干燥。然后所述产品溶于水中得到浓度0.5％和pH9.2-9.5的溶液，其然后用pH7.4-7.8的磷酸盐缓冲液稀释。Nakazato描述的方法的缺点是通过该技术不能产生浓缩的(＞1％)的可注射的脱镁叶绿甲酯酸a水溶液。另外，本专利技术的作者注意到这种盐当干燥存储时的化学不稳定性，以及它们在以干燥状态存储之后不能完全溶于水。(4)R=Na(5)R=HG.v.Ponomarev等的Russian专利RU 2144538公开了通过多步骤顺向化学反应制备具有大规模的有机胺包括N甲基-D-葡糖胺的二氢卟酚e6(6)水溶性复合物的方法，包括从螺旋藻属(Platensis)蓝藻细菌生物量制备叶绿素A，进一步根据标准方法转化为二氢卟酚e6，通过逐步添加水到其丙酮溶液中沉淀二氢卟酚e(6)，随后通过离心分离并用水洗涤3次和用2g-eq大规模的有机胺的水溶液处理湿的二氢卟酚e6总回收率超过50％。使人遗憾的是根据上述方法制备的二氢卟酚e6的水溶性盐样品包含各种非-四吡咯杂质和不能与目标二氢卟酚e6产品使用常规方法分离的四吡咯类型的杂质。一种制备高纯度药物等级水溶性四吡咯衍生物的方法包含步骤一个或两个直接酸式醇解生物原料产生结晶性的烷基脱镁叶绿甲酯酸的步骤，转化获得的烷基脱镁叶绿甲酯酸为脱镁叶绿甲酯酸，并将后者与亲水性的有机胺在选自水和含水有机溶液的介质中反应(Nifantiev等的美国专利申请10/151,764)。所述亲水性有机胺选自N-甲基-D-葡萄糖胺，氨基烷基葡萄糖苷，三(羟甲基)氨基甲烷(“TRIS”)和其衍生物，氨基酸和寡肽。通过聚乙二醇化获得用于药物应用的水溶性化合物，即通过直接的或间接的(通过接头)连接聚乙二醇链(PEG)，是本领域公知的技术。PEG是非毒性的，增加药物分子的水溶性，并改变生物分散度，其可以导致有利的药物动力学特性(Bradley等的国际申请WO 01/66550)。用于PDT的水溶性聚乙二醇化化合物公开在Sinn等的美国专利5,622,685中，其中所述化合物具有至少两个酚式羟基和/或氨基，至少一个脂族氨基，或至少一个酚式羟基和/或氨基和至少一个脂族氨基，并且这些基团被聚乙二醇链取代，聚乙二醇聚合度n是5到250并且其末端羟基被C1-C12烷基酯或醚取代，各物质被至少两个这种聚乙二醇链取代。美国专利5,622,685也描述含有通过接头连接的PEG链的化合物，其中所述聚乙二醇链通过生物学非可水解的或不良水解的接头连接。与本专利技术最接近的是Sinn等的U.S.专利6,147,207公开的方法，题为“用于生产含有聚醚的二氢卟酚和菌绿素的方法”。所述方法包括聚醚与卟啉的结合和含有聚醚的卟啉通过还原剂的转化。在本专利技术优选实施方案中，所述聚醚是聚乙二醇(PEG)。所述方法主要的缺点是由于所述方法的化学物质只可以获得很有限数量的化合物。此外，所述申请(以及Sinn等其它的申请)公开了二-，三或四-聚乙二醇化化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
水溶性单ＰＥＧ化四吡咯衍生物，选自通式１，２和３： ＊＊＊ 其中Ｂ是具有如下结构的环： ＊＊＊ 其中： Ｒ↑［１］＝－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］，－ＣＨ（ＯＡｌｋ）ＣＨ↓［３］，－ＣＨＯ，－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］， －ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ（ＣＯＡｌｋ）↓［２］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＯＡｌｋ）↓［２］，－ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ↓［２］ＣＯＡｌｋ，－ＣＨ（Ａｌｋ）ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［３］和－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［３］； Ｒ↑［２］＝－ＣＨ↓［３］，－ＣＨＯ，－ＣＨ（ＯＨ）Ａｌｋ，－ＣＨ＝ＣＨＡｌｋ，－ＣＨ↓［２］ＯＨ，和－ＣＨ↓［２］ＯＡｌｋ； Ｒ↑［３］＝－ＯＨ，－ＯＡｌｋ，－ＮＨ－Ａｌｋ，ＮＲ↑［８］－Ｒ↑［９］－Ｒ↑［１０］，－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ↑［１１］－Ｒ↑［９］－Ｒ↑［１０］； Ｒ↑［４］＝－ＯＨ，－ＯＡｌｋ，－ＮＨ－Ａｌｋ，ＮＲ↑［８］－Ｒ↑［９］－Ｒ↑［１０］，－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ↑［１１］－Ｒ↑［９］－Ｒ↑［１０］； Ｒ↑［５］＝－ＯＨ，－ＯＡｌｋ，－ＮＨ－Ａｌｋ，ＮＲ↑［８］－Ｒ↑［９］－Ｒ↑［１０］，－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ↑［１１］－Ｒ↑［９］－Ｒ↑［１０］； Ｒ↑［６］＝Ｈ和－ＣＯＯＡｌｋ； Ｒ↑［７］＝－ＮＲ↑［８］－Ｒ↑［９］－Ｒ↑［１０］，－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ↑［１１］－Ｒ↑［９］－Ｒ↑［１０］； Ｒ↑［８］＝Ｈ和－Ａｌｋ； Ｒ↑［９］＝－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－； Ｒ↑［１０］＝－ＯＨ，－ＯＡｌｋ，－ＮＨ↓［２］，－ＮＨＡｌｋ，－ＮＨＡｃｙｌ，－ＮＡｃｙｌ↓［２］，－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，－ＣＯＲ↑［１４］，－ＯＣＨ↓［２］ＣＯＲ↑［１４］； Ｒ↑［１１］＝－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［８］－，－ＮＨＣＯＯ－； Ｒ↑［１２］＝Ｈ和－Ａｌｋ； Ｒ↑［１３］＝Ｈ和－Ａｌｋ；和 Ｒ↑［１４］＝－ＯＨ，－ＯＡｌｋ，－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］； 其中： ｍ＝２－１２； ｎ＝８－５００；和 Ａｌｋ＝烷基取代基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉尼凡季耶夫，德米特里V亚顺斯基，
申请(专利权)人：塞拉莫普泰克工业公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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