用作放射性药物和抗生素的N-杂环卡宾的金属配合物制造技术

用于抑制微生物生长的方法，包括施用有效量的Ｎ－杂环胺的银配合物。用于治疗癌细胞的方法或用于成象患者的一种或多种组织的方法，包括施用有效量的Ｎ－杂环胺和放射性金属的配合物。本发明专利技术的Ｎ－杂环卡宾可以由式（Ⅰ）表示，其中Ｚ为杂环基，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是，独立地或结合起来为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］有机基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］有机基选自烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环和烷氧基及其取代衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明用作放射性药物和抗生素的N-杂环卡宾的金属配合物 关于联邦赞助研究或开发的声明 本专利技术是在政府拨款资助下进行的，基金号为NIH R15 CA96739-01；和基金号为NSF CHE-0116041。政府对本专利技术可以拥有一些权利。
技术介绍
本专利技术涉及含金属的、治疗的、抗微生物的和抗真菌的化合物。更具体而言，本专利技术涉及N-杂环卡宾的金属配合物及其作为抗微生物剂、抗真菌剂和放射性药物组合物的用途。长久以来，银由于其抗微生物性能而被使用。这种使用早于对其机制的科学或医学了解。例如，古希腊和罗马人使用银币保持水的纯度。现今，银仍然被美国国家航天航空局(NASA)在其航天飞机上用于同样的目的。在1800年前，就开始使用硝酸银治疗很多医学状况。现今，1％硝酸银溶液仍被广泛使用，在婴儿出生后预防淋菌性眼炎(gonorrheal opthalmia)。自从至少在19世纪的后期，银以很多不同的形式被施用，以治疗和预防很多类型与细菌有关的病痛。其它治疗，例如将银箔施用于术后伤口以预防感染，在欧洲作为医疗实践保留到20世纪80年代，而且硝酸银依然被用作局部抗微生物剂。在20世纪60年代，开发了非常成功的烧伤治疗银配合物，磺胺二嗪银(silver sulfadiazine)，示于在下面式1中。商业已知为SilvadeneCream 1％，该配合物一直是用于预防二度和三度烧伤感染的最有效治疗之一。已经显示磺胺二嗪银对很多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有优良的抗微生物性能。据认为，银在表皮创伤区域的缓慢释放负责治愈的过程。对外科受伤鼠的研究表明了硝酸银和磺胺二嗪银对帮助治愈过程的有效性。尽管还未了解这些现象的完整机制，然而通过使用这些普通的银抗微生物剂，减少了伤口的炎症和肉芽形成。 1磺胺二嗪银最近开发的银涂布技术已导致被称作Acticoat的烧伤敷料的产生。该敷料的目的是在提供抗感染屏障的同时避免粘着到伤口。一些临床试验也已经证明，对比用硝酸银处理的传统的伤口敷料，该敷料可轻松除去。Acticoat已经显示在抗微生物功能上的提高，超过硝酸银和磺胺二嗪银。Acticoat由纳米晶体银颗粒组成。抗生素抗性菌株已发展到抗硝酸银和磺胺二嗪银，但还未发展到抗纳米结晶银。纳米结晶银更广泛的活性范围明显是由于银阳离子和不带电银种类的释放。由于传染原(infectious agent)的抗生素抗性菌株不断出现，对新型抗生素存在需求。在其它治疗应用中，金属化合物也起着重要的作用。在放射性药物领域可以看到金属的有用性的例子。使用放射疗法破坏肿瘤细胞是众所周知的，但在治疗后肿瘤可以再现。肿瘤内的缺氧细胞(hypoxiccell)对X射线辐射的抵抗性是其它肿瘤细胞的2.5至3倍。因此，这些细胞更有可能在放射疗法或化学疗法后存活，并导致肿瘤再次出现。将放射性核素靶向缺氧细胞将作为使它们可见的方法。γ射线辐射体例如99Tc的配合物作为显象剂特别有用，而且治疗性放射性药物如89Sr、153Sm、186Re和166Ho在骨肿瘤的治疗中是重要的。Rh-105发射319keV(19％)的γ射线，该射线允许在活体内跟踪并允许剂量测定法计算。通过使用整个周期表，可以利用很多更具放射性的核，以构建诊断或治疗剂。放射性金属的配合物的有效性高度取决于螯合配体的本质。成功的金属药物必须既靶向特定组织或器官又可从其它组织中快速清除。另外，对显象和肿瘤治疗而言，靶器官或组织必须对放射性药物具有最佳的暴露。因此，对设计用于结合放射性金属的新型配体系统存在需求。专利技术概述虽然以前已知一些N-杂环卡宾金属配合物(metal complex ofN-heterocyclic carbenes)，然而，N-杂环卡宾银配合物用作抗微生物剂还没有被认识到。同样，N-杂环卡宾和放射性金属的配合物可以被用作放射性药物也没有被认识到。强螯合配体，例如在此所述的螯状N-杂环卡宾(pincer N-heterocyclic carbenes)，可以提供用于产生放射性药物配合物的可替代的更具优势的路线。因此，提供抑制微生物生长的方法是本专利技术的一个方面。通过使微生物暴露于N-杂环卡宾的银配合物(silver complex ofN-heterocyclic carbene)而抑制微生物生长。提供治疗癌细胞的方法也是本专利技术的一个方面。通过使癌细胞暴露于N-杂环卡宾和放射性金属的配合物而治疗癌细胞。因此，提供新型N-杂环卡宾也是本专利技术的一个方面，当其与银络合时用作抗微生物剂是有用的，而且当其与放射性金属络合时，作为放射性药物是有用的。提供合成放射性药物的方法是本专利技术进一步的方面。提供合成抗微生物化合物的方法也是本专利技术的一个方面。上述方面的至少一种或多种，及其超越与治疗感染有关的已知技术的优势通过这里所描述的和要求保护的本专利技术得以实现，这些优势从随后的说明书可见是明显的。一般地，本专利技术提供用于抑制微生物生长或真菌生长的方法，包括施用有效量的N-杂环卡宾的银配合物这一步骤。本专利技术也提供由下式表示的N-杂环卡宾 其中Z为杂环基；R1和R2是独立地或结合起来为氢或C1-C12有机基，C1-C12有机基选自烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基(arylalkyl)、烷基芳基(alkylaryl)、杂环、烷氧基及其取代衍生物。本专利技术也提供用于合成放射性药物化合物的方法，包括如下步骤使咪唑盐(imidazolium salt)与过渡金属配合物或碱反应，生成N-杂环卡宾；和使N-杂环卡宾与金属反应，形成金属配合物。本专利技术也提供用于合成抗生素化合物的方法，包括使咪唑盐与过渡金属或碱反应而生成N-杂环卡宾；和使N-杂环卡宾与银化合物反应而生成具有N-杂环卡宾的银配合物。本专利技术也提供用于治疗癌细胞的方法，包括施用有效量的N-杂环卡宾和放射性金属之配合物的步骤。本专利技术也提供产生患者体内一种或多种组织的图象的方法，包括施用有效量的N-杂环卡宾和放射性金属的配合物的步骤。本专利技术也提供纳米纤维，其包括成纤材料(fiber-formingmaterial)；和N-杂环卡宾的金属配合物。本专利技术也提供包含N-杂环卡宾的放射性金属配合物的放射性药物化合物。本专利技术也提供用于治疗癌肿瘤的方法，包括如下步骤施用有效量的N-杂环卡宾的放射性金属配合物。本专利技术也提供权利要求28的方法，其中放射性金属为选自过渡金属、镧系和锕系的一种元素。专利技术详述在本说明书和所附权利要求中，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代，除非上下文另外清楚指示。除非另外被定义，在此所使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域中的普通技术人员所一般理解的相同的含义。本专利技术包括N-杂环卡宾的金属配合物，其生产方法和使用方法。几种一般类型的N-杂环卡宾配体可以被用作金属例如银的配体。这些包括单齿卡宾(mondentate carbenes)，例如那些由式2表示的卡宾，二齿卡宾(bidentate carbenes)，例如那些由式3-5表示的卡宾，和二齿大环卡宾(bidentate macrocyclic carbenes)，例如那些由式6和式7表示的卡宾。除单齿卡宾外，每种这些配体类型具有两个N-杂环卡宾单元作为其基本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于抑制微生物、真菌和病毒生长中的至少一种的方法，包括施用有效量Ｎ－杂环卡宾的银配合物的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：WJ扬斯，CA泰西耶，J加里森，C克萨达，A梅莱耶，M潘茨纳，S杜尔马斯，KN艾谢居尔，
申请(专利权)人：阿克伦大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]