制备包括至少一个季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法技术

本发明专利技术描述了一种制备包括至少一个季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法，该产物作为在光促性治疗中的有效光敏剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及制备具有下文所给式I的、包括至少一个 季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法。
技术介绍
已知含有酞菁荧光生色团大环的分子能与可见光反应产生活性氧类，特别是自 由基和单线态氧。因为这些性质，为了治疗处理和诊断目的，酞菁化合物长期被用于光促性治疗 (在下文中是指缩写"PDT")。所述化合物的实例由Ben-Hur E.等人在/W. S/o/.， Vol. 47, pp. 145-147，1985中有所描述。其它对PDT有效的光敏剂是在以本申请人名义提出的US专利 No. 5，965，598中描述的锌酞菁配合物和它们的共轭物。这些化合物已经证明是在肺 瘤和微生物感染的PDT治疗中有效的光敏剂，因为，在给药后，它们在肺瘤细胞或 微生物中累积，并且在用可见光辐射后产生足量的活性氧类来破坏它们所定位的细 胞。就申请人所知的范围而言，迄今为止，文献中描述的用于制备取代的金属酞著 的方法，例如均以本申请人名义提出的US 5，965，598或欧洲专利No. 1 164 135中 描述的方法，并不适合于制备阳离子酞菁氯化物，例如式(I)的本专利技术化合物。例如，在EPNo. 1 164 135中描述了一种通过相应的中性化合物和烷基化试剂 起反应制备阳离子金属酞菁的方法。然而，这类方法被证实仅仅适合于制备阳离子 酞菁碘化物，而如果目的产物是氯化物，则该合成途径并不适于制备具有可接受的 收率和纯度的氯化物。已知，阳离子酞菁衍生物的氯化物由于它们有限的毒性而似乎特别适合作为光 敏剂，以及其在水和用来配制制剂的赋形剂中具有高溶解度，感到十分需要适合于 制备所述高纯度衍生物的有效方法。
技术实现思路
申请人现在已经确立了 一种新的制备酞菁衍生物的氯化物的方法，该氯化物至 少包括一个季铵基和具有在下文中所给出的式(I)结构，该方法能够有效地获得 高纯度的最终产物。因此，本专利技术提供了一种制备式(I)酞菁衍生物的氯化物的方法<formula>formula see original document page 11</formula> (I)其中R选自H、含有至少一个季铵取代基的基团、和适于与特定载体共轭的基 团，R和R相同或不同，选自H和含有至少一个季铵取代基的基团，R2和R3相同或不同，选自H、选自具有1 - 10个碳原子的烷氧基或石克代烷氧 基的基团、和含有至少一个季铵取代基的基团，其限制条件在于a) R、 R2和R3之中至少一个是含有至少一个季铵取代基的基团，并且，当 R、 Rt、 R2和R3是含有至少一个季铵取代基的基团时，或当R和R2是含有至少一 个季铵取代基的基团并且R,和113是H时，所述的含有至少一个季铵取代基的基团 是相同的；b) 当R和R!均不是H时，则它们在位置1, 4或2， 3,而当R和&中仅有一 个不是H时，则它在位置1或2;c) 当112和Rg均不是H时，则它们在位置8, 11， 15, 18， 22， 25或9， 10, 16, 17， 23, 24,而当112和R3中仅有一个不是H时，它在位置8(11), 15(18),22(25)或在位置9(10), 16(17), 23(24); 所述方法包括下列步骤i)式(II)的酞菁和合适的烷基化试剂进行反应，获得相应的式(I)的酞菁<formula>formula see original document page 12</formula>(II) <formula>formula see original document page 12</formula>(I)其中R、 Rp R2和R3如上定义，当R、 R" R2和R3是含有至少一个季铵取 代基的基团时，R，、 R、、 R'2、 R，3是分别与该R、 R,、 R2和R3对应的、含至少 一个相应氨基取代基的相应基团，而R，、 R、、 R'2、 R，3和R、Rl ， R2、 113所 有其它情况相同，限制条件在于，R，、 RV R，2和R，3中至少一个是至少含有一个 氨基取代基的基团，以及R，、 R、、 R，2、 R，3所占据的位置和上述R、 R,、 R2和 R3所确定的位置相同；ii)用合适的离子交换树脂处理来自步骤i)的式(I )酞菁的铵盐，获得相应的 氯化物形式的式(I)的酞菁。本专利技术另 一 目的是上述式(II)的中间体，其中R， = R2， = H和R = R3， = 4-N,N-二甲基氨基苯氧基，或R， = R2， = Rf = R3， = 4-N,N-二甲基氨基苯氧基，以及 作为加工中间体的所述式(I)酞菁衍生物的碘化物，其中11 = 112 = 11和111=113 = 4-N,N,N-三曱铵苯氧基，或R = R2 = & = R3 = 4-N,N,N-三曱铵苯氧基，或R = R2 = = R3 = 4-N，N,N-三甲铵苯氧基。本专利技术的特征和优点将在以下说明中详细阐述。 具体实施例方式式(I)酞菁衍生物的缺化物，其中R = R2 = H和R4 = R3 = 4-N,N,N-三曱基铵 苯氧基，或R = R2 = = R3 = 4-N，N，N-三曱基铵苯氧基，以及式(II)的相应化合 物，其中R， 二R2，二H和R, =R3， 二4-N,N-二曱基^J^苯氧基，或R，-R2，二IV二 R3， = 4-N,N-二曱基氨基苯氧基，其形成本专利技术方法的中间产物，是以前从未披露 过的新产品。申请人提供用于制备上述式(I)酞菁衍生物的氯化物的专利技术方法，特别是式 (I)的衍生物和相应的式(II)中间体，其中-R = R， = R2 = R2， = H, = R3 =至少含有一个季铵基的基团和= R3'=至 少含有一个与所述季铵相对应的氨基的基团；或者-R = = R2 = R3 =至少含有一个季4妄基的基团和R， = IV = R2， = R3，=至少含有一个与所述季铵相对应的氨基的基团；或者-R =至少含有一个季铵基的基团，R，=至少含有一个与所述季铵相对应的氨 基的基团，Ri:IV:H或Ri:R和R,，R，， 和R2 = R2， = R3 = R3， = H;或者-R = R，=适于和特定载体共轭的基团，= IV = H, R2 =至少含有一个季 铵基的基团，R2'=至少含有一个与所述季铵相对应的氨基的基团，R3 = R2、 H和 R3， = R2，、 H。在四取代的酞菁衍生物情况下，本专利技术的方法既实用于同分异构混合物，也实 用于单一的同分异构体，例如它们可通过使用以本申请人名义提出的国际专利申请 No. WO 03/037902中描述的分离方法从起始的同分异构混合物获得。在本专利技术的范围内，术语"至少含有一个季铵取代基的基团"的意思例如是 (X)pR4，其中X选自O、 -CH2-、 CO、 S、 SO和-NR5，其中Rs选自H和C1-C15烷 基；以及R4是<formula>formula see original document page 13</formula>其中Y选自CI - IO可取代的烷基和苯基，或Y与其键合的Z基团形成饱和的或不 饱和的可取本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）酞菁衍生物的氯化物的方法　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ选自Ｈ、至少含有一个季铵取代基的基团、和适于与特定载体共轭的基团，　　　　Ｒ↓［１］与Ｒ相同或不同，选自Ｈ和至少含有一个季铵取代基的基团，　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，选自Ｈ、选自具有１－１０个碳原子的烷氧基或硫代烷氧基的基团、和至少含有一个季铵取代基的基团，　　　　限制条件为：　　　　ａ）Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中至少一个是至少含有一个季铵取代基的基团，并且，当Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是至少含有一个季铵取代基的基团时，或Ｒ和Ｒ↓［２］是至少含有一个季铵取代基的基团以及Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］是Ｈ时，所述的含有至少一个季铵取代基的基团是相同的；　　　　ｂ）当Ｒ和Ｒ↓［１］均不是Ｈ时，它们在位置１，４或２，３，然而当Ｒ和Ｒ↓［１］中仅有一个不是Ｈ时，它在位置１或２；　　　　ｃ）当Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］均不是Ｈ时，它们在位置８，１１，１５，１８，２２，２５或９，１０，１６，１７，２３，２４，然而当Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中仅有一个不是Ｈ时，它在位置８（１１），１５（１８），２２（２５）或在位置９（１０），１６（１７），２３（２４）；　　　　所述方法包括下列步骤：　　　　ｉ）使式（Ⅱ）的酞菁和合适的烷基化试剂反应，获得相应的式（Ⅰ）酞菁盐：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］如上定义，当Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是至少含有一个季铵取代基的基团时，则Ｒ’、Ｒ’↓［１］、Ｒ’↓［２］、Ｒ’↓［３］是分别与Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相应的、含有至少一个氨基取代基的相应基团，而所有其它情况则与Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］相同，　　　　限制条件在于，Ｒ’、Ｒ’↓［１］、Ｒ’↓［２］和Ｒ’↓［３］中至少一个是至少含有一个氨基取代基的基团，而Ｒ’、Ｒ’↓［１］、Ｒ’↓［２］、Ｒ’↓［３］占据的位置和上述Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］所确定位置的相同；　　　　ｉｉ）用合适的离子交换树脂处理来自步骤ｉ）的式（Ⅰ）酞菁的铵盐、获得相应的氯化物形式的式（Ⅰ）酞菁。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：多娜塔杰伊，贾科莫基蒂，达尼埃莱尼斯特里，加布里奥龙库奇，阿尔多亨德里克斯费尔德尔斯，萨尔瓦托雷德马蒂什，瓦伦丁娜帕斯凯塔，
申请(专利权)人：L莫尔泰尼及C德福拉泰里阿里提索萨塔迪爱瑟斯奇奥公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]