硼化金属酞菁类及其制备方法,包含它们的医药组合物及其用途技术

本发明专利技术涉及金属酞菁类，其带有至少一个共价结合到金属－酞菁核的边缘位置的含有硼同位素［１１］↑Ｂ或［１０］↑Ｂ的基团；此外，本发明专利技术涉及它们的制备方法、包含它们的医药组合物及其用于治疗肿瘤和发育异常病变的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,包含它们的医药组合物及其用途的制作方法
本专利技术涉及金属酞菁类，其带有至少一个共价结合到金属酞菁核边缘位置的含有硼同位素11B或10B的基团；此外，本专利技术涉及它们的制备方法，包含它们的医药组合物及其用于治疗肿瘤和发育异常病变的用途。
技术介绍
已知由与抗磁金属络合的酞菁类大环产生且带有合适取代基的有机分子一旦被光照活化，能够产生活性氧物质(ROS)。这些为了治疗目的而研发的化合物最近广泛描述于科学文献和以申请者名义描述于美国专利第5,965,598号、欧洲专利申请案第906 758号和欧洲专利第1 164 135号中，其中根据这些分子对上文提及的靶点的独特选择性，主张它们在微生物感染、肿瘤和增殖性病变的光动力疗法、以及影像诊断学和体外灭菌程序中的用途。上文所引用的专利和专利申请案中所描述的衍生物结合了高量子产率的单线态氧产生、高度吸收可见光谱的红光区以及在适于局部投药的水介质或调配物中具有最优溶解度。侧链一方面提供光敏化效率所需的物理-化学特征，另一方面保证了产品的生物利用度、衍生物的快速新陈代谢，因而保证对靶点中活性分子最佳位置的最终清除，从而限制它们的毒性。还值得一提的是，初始衍生物与光相互作用之后的光漂白过程所产生的副产品没有毒性，而且可以促进它们在光动力治疗之后的清除，由于潜在的迟发型光毒性导致的皮肤毒性损伤受到限制。此外，最近描述有用于治疗尤其是侵袭性肿瘤及发育异常病变的疗法，称为硼中子俘获疗法(Boron Neutron Capture Therapy)(下文称为BNCT)，而且所述疗法是基于投用与热中子结合的非放射性同位素10B。按
技术介绍
所报导，(非放射性)10B同位素与热中子相互作用产生高线性能量转移粒子，例如42He(α粒子)和73Li，从而引起亚细胞水平离子化过程中的细胞损伤。由于那些分裂碎片具有与哺乳动物细胞的平均直径近似相等的平均自由通道，因此BNCT疗法在肿瘤或过度增殖性细胞失活中的成功取决于在肿瘤或发育异常组织中硼原子达到足够大细胞内浓度的可能性，细胞内浓度是它们所结合的载体定位的结果。与具有肿瘤靶向选择性的载体结合的10B同位素衍生物最近有过描述(Stephan B.Kahl等人的《无机化学》(Inorg.Chem.)1996年第35期第3878-3880页；M.G.Vicente等人的《四面体快报》(Tetrahedron Letters)第41期(2000)第7623-7627页；SpryshkovaR等人的《中子俘获疗法前沿》(Frontiers in Neutron Capture Therapy)(2001)第1027-1032页；Bregadze V.I.的《卟啉与酞菁杂志》(Journal Porphyrin andPhthalocyanine)(2001)第5期，第767-781页)；在这些文件中说明了酞菁和卟啉衍生物用于BNCT治疗的有效性。此外，Fabris C.等人在《光化学与光生物学杂志》(J Photochem.Phobiol.)第64期(2001)第1-7页的文章中描述用单一硼簇(十一氢-笼-十二硼巯基羰基苯氧基)基团单取代的锌酞菁，而且已经发现由于酞菁部分与取代基硼衍生物之间的最佳比例，这种产物的定位作用尤其有效。这种化合物显示出显著的生物特征和光动力效率，然而被运载到肿瘤细胞上的硼量证明是小于使BNCT治疗有效所需的最小硼剂量，即每克组织20微克硼。根据先前讨论，强烈需要能获得同时具有增强的光动力特性与特异性细胞和亚细胞吸收、并带有具有足够数目硼原子的取代基的产物，以便在肿瘤组织或受其它以细胞过度增殖为特征的病变影响的区域中提供适当硼浓度；所述化合物允许连续应用PDT和BNCT而具有关于这些治疗的选择性和活性的所有优点(Hill J.S.等人，《美国科学院通报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)第92期，第12126-12130页)。为了这个目标，相应11B硼化衍生物的制备方法也极为重要，其具有以下原因1)由于10B中间体相当昂贵且难于找到，合成程序必须对具有丰富自然同位素的产物进行优选；2)可通过预先使用11B硼化衍生物来进行许多生物实验，例如组织内堆积、生物屏障的渗透性、代谢途径测定等等；3)含11B酞菁类本身可用作PDT应用的光敏剂。
技术实现思路
本申请者现已惊奇地发现，带有高达8个含有硼同位素10B的边缘取代基的新颖硼化金属酞菁类可用作用于BNCT与PDT两种疗法的产物。这些产物能将比BNCT治疗成功进行所需的最小剂量更大量的硼运载到肿瘤细胞中，而仍显示出高光动力效率和在快速增殖细胞中的选择性吸收。这一发现无法从先前所引用的文献和专有技术中预料到，其中发现只有一个硼簇取代基(十一氢-笼-十二硼巯基羰基苯氧基)的酞菁衍生物具有良好的吸收和定位特性以及最优光动力特征。因此本专利技术的目标是通式(I)化合物 其中Me选自由Zn、AlOR4和Si(OR4)组成的群组，其中R4选自由H和C1-C15烷基组成的群组，R、R1、R2和R3彼此相同或不同，它们选自H和(G)s-(X)t-(Y-Z)u基团，其中G选自由O、S、SO、CH2和N组成的群组；X选自由苯基、直链或支链C1-C10烷基、C1-C10烯基和C1-C10炔基组成的群组；Y选自由S、(CH2)n、苯基、O-(CH2)n、(CH2)n-O-、(CH2CH2O)n、CONH、NHCO、COO、COS和3-巯基-吡咯烷-2，5-二酮组成的群组；Z选自由11B-(邻，间，对-碳硼烷)、11B-十一氢十二硼巯基、11B-十一氢十二硼酸根、10B-(邻，间，对-碳硼烷)、10B-十一氢十二硼巯基和10B-十一氢十二硼酸根组成的群组；n为1到10之间包含的整数；s为0、1；t为0、1；u为1到3之间包含的整数；其限制条件为，R、R1、R2和R3中至少一个不同于H，而且当R、R1、R2和R3中只有一个不同于H时，u不同于1；及其医药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目标是下文所报导的通式(II)中间体、上文所报导的式(I)化合物的制备方法、包含它们的医药组合物及其在PDT和/或BNCT疗法中的用途。在以下描述中将详细说明本专利技术的特征和优点。附图说明图1用600-700nm光以100mW/cm2照射后，在DMF中用如实例21所述制备的四取代硼化酞菁得到的9，10-二甲基蒽(DMA)的感光氧化动力学。图2A根据对上文图1所述的实验条件被照射而降解的未取代酞菁锌的吸收光谱和测定。图2B根据对上文图1所述的实验条件被照射而降解的根据实例21制备的硼化酞菁的吸收光谱和测定。图3用根据实例21制备的硼化酞菁培育24小时之后，与照射时间呈函数关系的已转化B16F1鼠黑素细胞的存活百分率，所述硼化酞菁为DLα-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)脂质体制剂(3A)或DOPC脂质体制剂(3B)的形式。如上文针对图1所述进行照射。图4静脉内投与0.75mg/Kg根据实例21呈DPPC脂质体制剂形式的硼化酞菁后，从患有B16-F1色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠(4A)的血浆和选定组织以及从肿瘤和皮肤(4B)中回收的硼化酞菁(B4Pc)的时间依赖性。图5静脉注射投与3.0mg/Kg根据实例21呈D本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｍｅ选自由Ｚｎ、ＡｌＯＲ↓［４］和Ｓｉ（ＯＲ↓［４］）组成的群组，其中Ｒ↓［４］选自由Ｈ和Ｃ１－Ｃ１５烷基组成的群组，Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］彼此相同 或不同，它们选自Ｈ和（Ｇ）↓［ｓ］－（Ｘ）↓［ｔ］－（Ｙ－Ｚ）↓［ｕ］基团，其中：Ｇ选自由Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ↓［２］和Ｎ组成的群组；Ｘ选自由苯基、直链或支链Ｃ１－Ｃ１０烷基、Ｃ１－Ｃ１０烯基和Ｃ１－Ｃ１０炔基组成的群组； Ｙ选自由Ｓ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、苯基、Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－、（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＳ和３－巯基－吡咯烷－２，５－二酮组成的群组；Ｚ选 自由［１１］↑Ｂ－（邻，间，对－碳硼烷）、［１１］↑Ｂ－十一氢十二硼巯基、［１１］↑Ｂ－十一氢十二硼酸盐、［１０］↑Ｂ－（邻，间，对－碳硼烷）、［１０］↑Ｂ－十一氢十二硼巯基和［１０］↑Ｂ－十一氢十二硼酸盐组成的群组；ｎ为１到１０之 间包含的整数；ｓ为０、１；ｔ为０、１；ｕ为１到３之间包含的整数；其限制条件为，Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中至少一个不同于Ｈ，而且当Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中只有一个不同于Ｈ时，ｕ不同 于１；及其医药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：加布里奥隆卡奇，吉乌里奥乔瑞，弗朗西斯卡吉文提尼，克莱拉法部蕾丝，吉亚克莫奇提，莫拉木尼奇，东纳塔戴，
申请(专利权)人：L莫尔泰尼及C德福拉泰里阿里提索萨塔迪爱瑟斯奇奥公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]