本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新型邻氨基苯甲酸衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［１４］、ｍ和ｎ如说明书中和权利要求书中所定义。这些化合物是ＨＭ７４Ａ激动剂５并且可以用作药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】<formula>formula see original document page 14</formula>邻氨基苯甲酸衍生物 本专利技术涉及式(I)的新型邻氨基苯甲酸衍生物，其中R1 是氢或低级垸基；R2、 R3、 W和RS彼此独立地为氢，卤素，低级烷基或氟-低级烷基，条件 为W不是溴；R6、 R7、 118和RM皮此独立地为氢，低级烷基，低级垸氧基，环烷基，卣 素，低级烷氧基-低级垸基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基，低级链 烯基，低级炔基，或氰基；R10、 R11、 R"和R'M皮此独立地为氢，低级垸基或氟-低级垸基，或者R10 和R11结合在一起与它们所连接的碳原子共同形成环垸基并且_R'、Rll^_(CH2)2.6-，或者R"和R"结合在一起与它们所连接的碳 原子共同形成环垸基并且-R^R"-是-(CH2)2-6-;R14是苯基或杂芳基，该苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级垸基，羟基-低级垸基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，羧基，羧基-低级垸基，低级烷氧基-羰基，低级烷氧基-羰基-低级烷基，R15R16NC(0)， R"R"NC(0)-低级烷基，氟-低级烷 基，R"R"N-低级烷基，R15R16N，低级烷基-S02，低级烷基-8020， 低级垸基-SOrNR15， R15R16NS02,氰基，杂芳基，环垸基，低级垸 氧基-低级烷基，低级链烯基，低级炔基，氟-低级烷氧基-低级烷基， 氰基-低级垸基；R"和R"彼此独立地为氢或低级烷基；m 是0或1;n 是0或l-,及其药用盐和药用酯；条件为式(I)的化合物不选自5-氯-2_乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯 甲酸，2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯， 2--苯甲酸， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯， 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，禾口 2-苯甲酰基]氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯。此外，本专利技术涉及制备上述化合物的方法，含有这样的化合物的药物 制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。在西方国家中，冠心病(CHD)仍然是死亡的主要原因。在美国，有一 千三百二十万或4.85%的人口受到影响，其中有一百二十万是新增或复发 的，并且每年约五十万人死亡(American Heart Association, Statistics for 2001)。该疾病受到几个公认的风险因子影响，如年龄、性别、血脂、血压、吸烟、糖尿病和作为过重和肥胖指标的体重指数(BMI)。国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家组m将低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的升高的血浆 水平(LDL-C》160 mg/dL)和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(HDL-C S 40 mg/dL)的低水平定义为CHD的独立风险因子。许多前瞻性的流行病学研究 显示，降低的HDL-C水平是心脏疾病的显著的独立风险因子，而升高的 HDL-C水平，即2 60 mg/dL (2 1.55 mmol)，对CHD具有保护作用。烟酸(烟酸)， 一种维生素B复合体，作为一种对于所有脂蛋白种类都 具有良好特性的降脂药使用了将近40年。大量临床研究显示了烟酸的有 益效果，证明降低了冠心病和总死亡率的下降。烟酸是目前可用于升高 HDL的最有效的药剂。己经提出，烟酸的主要作用模式是通过抑制脂肪组 织中的脂解，结果降低血浆和肝脏中的游离脂肪酸(FFA)，进而降低极低 密度脂蛋白(VLDL)的产生，从而解释了总的胆固醇(TC)、甘油三酯(TGs) 和LDL-C降低的原因。由于降低了富TG脂蛋白的水平，在胆甾醇酯转移 蛋白(CETP)作用后较少发生HDL粒子的改性，从而导致HDL的分解代谢 下降。还提出了对肝脏摄取的脂蛋白AI-HDL (LPAI-HDL)粒子的直接抑 制，从而解释了烟酸的总HDL升高性质的原因(Jin等，Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028)。烟酸还具有抗糖尿病、抗血栓形成和抗炎性质，其有助于总的心脏保 护效果。烟酸通过多种机理降低血栓形成，如减少作为溶血纤活性的强抑 制剂的脂蛋白(a) (Lp(a))，并且它是目前唯一被批准的有效降低Lp(a)的血 清水平的药物(Carlson等，J InternMed 1989, 17， 2020-8)。炎症是动脉粥样 硬化的关键成分，其导致巨噬细胞的增加，而巨噬细胞的增加不仅促进动 脉粥样斑形成而且降低动脉粥样斑稳定性，因此增加了心血管疾病的风 险。已经认为烟酸具有抗炎性，如降低C-反应性蛋白(CRP)水平(Grundy 等，Arch Intern Med 2002, 162, 1568-76)。数个前瞻性的研究已经在心血管 疾病风险和CRP水平(一种血管炎症的量度)之间建立了强和直接的关 系。由于副作用，主要是剧烈的皮肤发红，烟酸的广泛使用遇到障碍。最近，HM74A/HM74， 一种G-蛋白偶联的受体(GPCR)，被识别为烟 酸的受体并且被提出作为烟酸作用的中介体(mediator) (Wise等，J Biol Chem. 2003, 278 (11) 9869-9874和Soga等，Biochem Biophys Res Commun 2003 303 (1) 364-369)。作为证据，小鼠中PUMA-G (HM74A orthologue) 的缺失使烟酸降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯的作用消失(Tunam等， Nature Medicine 2003, (3) 352-255)。本专利技术的新型化合物因为它们结合于并且激活HM74A而超越本领域 已知的化合物。本专利技术的化合物对于HM74A具有选择性，这意味着它们 对HM74A的亲合性大于HM74。预期本专利技术的化合物与烟酸相比，具有提高的治疗效力并且表现出减少的副作用。本专利技术的化合物可以用作用于 治疗和/或预防由HM74A激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为 升高的脂质和胆固醇水平，特别是异常脂肪血症，低HDL-胆固醇，动脉 粥样硬化病，高甘油三酯血症，血栓形成，心绞痛，周围性血管疾病，中 风，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，早老性痴呆， 帕金森病，精神分裂症，脓毒病，炎性疾病(例如结肠炎，胰腺炎，肝脏的 胆汁郁积/纤维变性，以及具有炎性成分的疾病，例如早老性痴呆或受损/ 可改善的认知功能)。除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发 明的各种术语的含义和范围。在本说明书中，术语"低级"用于表示由1至7、优选1至4个碳原子 组成的基团。术语"卤素"指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。单独的或与其它基团组合的术语"烷基"是指1至20个碳原子、优选1 至16个碳原子、更优选1至IO个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。 如下所述的低级垸基是优选的烷基。单独或和其它基团组合的术语"低级烷基"是指1至7个碳原子、优 选1至本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］是氢或低级烷基； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地为氢，卤素，低级烷基或氟－低级烷基，条件为Ｒ↑［４］不是溴； Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，卤素，低级烷氧基－低级烷基，氟－低级烷基，氟－低级烷氧基，低级链烯基，低级炔基，或氰基； Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］彼此独立地为氢，低级烷基或氟－低级烷基，或者Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］结合在一起与它们所连接的碳原子共同形成环烷基并且－Ｒ↑［１０］－Ｒ↑［１１］－是－（ＣＨ↓［２］）↓［２－６］－，或者Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］结合在一起与它们所连接的碳原子共同形成环烷基并且－Ｒ↑［１２］－Ｒ↑［１３］－是－（ＣＨ↓［２］）↓［２－６］－； Ｒ↑［１４］是苯基或杂芳基，该苯基或杂芳基任选被１至３个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基，羟基－低级烷基，低级烷氧基，氟－低级烷氧基，羧基，羧基－低级烷基，低级烷氧基－羰基，低级烷氧基－羰基－低级烷基，Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］ＮＣ（Ｏ），Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］ＮＣ（Ｏ）－低级烷基，氟－低级烷基，Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］Ｎ－低级烷基，Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］Ｎ，低级烷基－ＳＯ↓［２］，低级烷基－ＳＯ↓［２］Ｏ，低级烷基－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［１５］，Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］ＮＳＯ↓［２］，氰基，杂芳基，环烷基，低级烷氧基－低级烷基，低级链烯基，低级炔基，氟－低级烷氧基－低级烷基，氰基－低级烷基； Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］彼此独立地为氢或低级烷基； ｍ是０或１； ｎ是０或１； 及其药用盐和药用酯； 条件为式（Ⅰ）的化合物不选自： ５－氯－２－［［２，３－二甲基－４－［１－［４－（２－甲基丙基）苯基］乙氧基］苯甲酰基］氨基］－苯甲酸， ２－［［４－［（４－溴苯氧基）甲基］苯甲酰基］氨基］－苯甲酸甲酯， ２－［（４－苯氧基苯甲酰基）氨基］－苯甲酸， ２－［［４－［（３－甲氧基苯氧基）甲基］苯甲酰基］氨基］－苯甲酸甲酯， ２－［［４－［（４－甲氧基苯氧基）甲基］苯甲酰基］氨基］－苯甲酸， ２－［［４－［（２－甲氧基苯氧基）甲基］苯甲酰基］氨基］－苯甲酸甲酯，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：亨丽埃塔德姆洛，尤伟格雷瑟，妮科尔A克拉托赫维尔，罗伯特纳尔基齐昂，康斯坦丁诺斯帕努西斯，延斯乌韦彼得斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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