一种盐酸左布比卡因的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸左布比卡因的制备方法。本发明专利技术采用消旋或S构型的2‑哌啶甲酸为起始原料，与正丁醛反应后通过硼氢化物还原反应得到1‑丁基哌啶‑2‑羧酸，之后与2,6‑二甲基苯胺缩合反应生成布比卡因或左布比卡因，经过后续处理得到终产物盐酸左布比卡因。本发明专利技术相对于现有合成路线具有合成路线短、方法简单、操作方便、成本低廉、易于工业化生产且本发明专利技术各步反应条件较为温和、工艺稳定、避免使用强腐蚀性氯代试剂、减小对环境的污染等优点。

Method for preparing levobupivacaine hydrochloride

The invention belongs to the technical field of chemical synthesis, in particular to a preparation method of levobupivacaine hydrochloride. The invention adopts 2 PIPECOLINATE racemic or S configuration as the starting material, and butyraldehyde after reaction through borohydride reduction reaction of 1 butyl 2 piperidine carboxylic acid, with 2,6 two methyl aniline condensation reaction of bupivacaine or levobupivacaine after subsequent processing to obtain the final product levobupivacaine hydrochloride. Compared with the prior synthetic route with short synthetic route, simple method, convenient operation, low cost and easy industrialized production and the invention of each step of relatively mild reaction conditions, stable process, avoid the use of corrosive chlorine reagent, reducing the pollution of environment etc..

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸左布比卡因的制备方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种盐酸左布比卡因的制备方法。
技术介绍
左布比卡因是消旋布比卡因的单一异构体，由英国Chiroscience公司(现UCB公司)开发，属于长效酰胺类局麻药，适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。截止2010年2月，左布比卡因已在全球60余国家上市销售。盐酸左布比卡因的结构式如下所示：现有文献报道的盐酸左布比卡因主要合成路线如下：合成路线一(CN104003930以及湖南大学硕士论文《盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究》)此反应路线中，哌啶甲酸与盐酸成盐步骤需要干燥除水，操作繁琐；制备哌啶酰氯需要强腐蚀性二氯亚砜，且哌啶酰氯中间体稳定性差，对水敏感，这对反应溶剂的无水要求非常高；该酰氯中间体和2,6-二甲基苯胺反应的收率低，只有60-65％，文献报道的丁基化反应收率在70％左右，导致两步反应的总收率较低(40％左右)，从而造成成本过高，不利于工业化生产。合成路线二(CN105418489A)该合成路线以哌啶甲酸为原料，首先将哌啶环上的仲胺用苄氧羰基(Cbz)保护，再使哌啶环上的羧基与2,6-二甲基苯胺进行酸胺缩合反应得到2-((2,6-二甲基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯，再通过氢化反应使仲胺脱Cbz保护基得到2-((2,6-二甲基苯基)氨基)哌啶中间体，使该中间体的仲胺与溴丁烷进行丁基化反应，后经酸化成盐生成盐酸布比卡因。在本合成路线中，起始原料哌啶甲酸经过上Cbz保护，后期需要再将该保护基脱掉，制备工艺路线延长，增加了生产周期，三废产生增多，导致工业化生产成本大幅增高，不利于工业化生产。综上所述，现有技术中盐酸左布比卡因合成路线存在着合成路线长，操作繁琐，反应条件苛刻，生产成本高，不利于工业化生产的缺点。盐酸左布比卡因的制备
，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。
技术实现思路
为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种盐酸左布比卡因的制备方法。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：一种盐酸左布比卡因的制备方法，其特征如下：具体包括如下步骤：(1)以消旋或S构型的2-吡啶甲酸为起始原料，将起始原料与正丁醛加入到有机溶剂中，搅拌反应1小时，之后加入硼氢化物，升温至30～40℃，并在此温度下反应5～6小时，得到消旋或S构型的1-丁基哌啶-2-羧酸；(2)将步骤(1)中所述消旋或S构型的1-丁基哌啶-2-羧酸与活化剂依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应1小时，之后加入2,6-二甲基苯胺，在30～140℃条件下缩合反应8～24小时，生成消旋布比卡因或左布比卡因；(3)将步骤(2)所述消旋布比卡因与D-酒石酸成盐手性拆分，得到左布比卡因酒石酸盐，然后通过水解酒石酸盐，与盐酸醇溶液成盐制备盐酸左布比卡因；或将步骤(2)中所述左布比卡因直接与盐酸醇溶液反应生成盐酸左布比卡因。进一步地，步骤(1)中正丁醛与起始原料的摩尔比为(1～3)：1，优选(1～1.5)：1；步骤(1)中硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾中的一种或多种；硼氢化物与起始原料的摩尔比为(1～6)：1；进一步地，步骤(1)中硼氢化物在催化剂存在下进行还原反应，即：在还原剂和催化剂存在下，起始原料与正丁醛在反应溶剂中反应制备1-丁基哌啶-2-羧酸；所述催化剂选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸，优选乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸；催化剂与起始原料的摩尔比为(0.05～0.2)：1，优选(0.05～0.1)：1；步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种。进一步地，步骤(2)中活化剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、羰基二咪唑，优选羰基二咪唑，所述活化剂与1-丁基哌啶-2-羧酸的摩尔比为(1～1.5)：1；步骤(2)中所述2,6-二甲基苯胺与所述的1-丁基哌啶-2-羧酸的摩尔比为(1.5～3)：1；步骤(2)中有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。进一步地，步骤(3)中所述的消旋布比卡因与D-酒石酸的摩尔比为1：1；步骤(3)中所述的盐酸醇溶液优选盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液。步骤(3)中将消旋布比卡因制备盐酸左布比卡因的方法，可选方案为，将布比卡因、等摩尔的D-酒石酸用甲醇溶液溶解，升温至回流，降温析晶，得左布比卡因D-酒石酸盐。将左布比卡因酒石酸盐溶于甲醇中，用浓氨水(25wt％)调节pH值至9～10，使析出固体，继续搅拌半小时，抽滤，滤液减压浓缩旋干得左布比卡因。再将左布比卡因溶于乙酸乙酯中，滴加盐酸甲醇溶液，析出固体，抽滤，烘干，得盐酸左布比卡因。本专利技术的优选方案如下：将S构型2-哌啶甲酸与2倍当量的正丁醛加至甲醇中，加入0.1倍当量的冰醋酸作为催化剂，室温下搅拌约1小时，之后加入1当量的硼氢化钠，缓慢升温至30～40℃并在此温度下继续搅拌反应5小时，经TLC检测反应完全后终止反应，用1N氢氧化钠溶液调节反应液pH至7～8，加入100ml乙酸乙酯，萃取分液收集有机层，将有机相减压蒸馏浓缩得到S构型1-丁基哌啶-2-羧酸；将S构型1-丁基哌啶-2-羧酸与1.5倍当量的羰基二咪唑依次加入到二甲基亚砜中，室温搅拌1h，然后加入2倍当量的2,6-二甲基苯胺，升温至130～140℃继续搅拌反应8h，经TLC检测反应完全后终止反应。反应液加入饱和氯化铵水溶液，加入二氯甲烷萃取分液，所得有机相用饱和食盐水洗3遍，干燥，脱色，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯溶解后滴加盐酸乙醇溶液，析出固体，打浆2h，抽滤，烘干得盐酸左布比卡因。本专利技术相对于现有合成路线的优点：1)合成路线简短，方法简单，操作方便，成本低廉，易于工业化生产；2)本专利技术各步反应条件较为温和，工艺稳定，避免使用强腐蚀性氯代试剂，减小对环境的污染。本专利技术中所涉及的试剂、物料均来自市售。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本专利技术，对于本领域的技术人员而言，不应当将下列实施例理解为对本专利技术的限制，根据现有技术的教导，对其修改或改进都属于本专利技术的保护范围内。实施例1：制备S构型-1-丁基哌啶-2-羧酸将5g(38.7mmol)S构型2-哌啶甲酸、3.07g(42.6mmol)正丁醛加至50ml甲醇中，加入234mg(3.9mmol)冰醋酸，室温下搅拌约1小时，之后加入1.6g(42.6mmol)硼氢化钠，缓慢升温至30～40℃并在此温度下继续搅拌反应5小时；停止反应，用1N氢氧化钠溶液调节反应液pH至7～8，加入100ml乙酸乙酯，萃取分液收集有机层，将有机相减压蒸馏浓缩，所得粗品经过柱层析纯化处理得到4.3gS构型1-丁基哌啶-2-羧酸，收率60％。MS:184[M-H]1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),ppm:3.26-3.23(m,1H),3.12-3.08(m,1H),3.0-2.9(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.63-1.50(m,6H),1.38-1.35(m,1H),1.29-1.23(m,2H),0.89本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸左布比卡因的制备方法，其路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸左布比卡因的制备方法，其路线如下：具体包括以下步骤：(1)以消旋或S构型的2-哌啶甲酸为起始原料，将起始原料与正丁醛加入到有机溶剂中，搅拌反应1小时，之后加入硼氢化物，升温至30～40℃，并在此温度下反应5～6小时，得到消旋或S构型的1-丁基哌啶-2-羧酸；(2)将步骤(1)中所述1-丁基哌啶-2-羧酸与活化剂依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应1小时，再加入2,6-二甲基苯胺，在30～140℃条件下缩合反应8～24小时，生成消旋布比卡因或左布比卡因；(3)将步骤(2)中所述消旋布比卡因与D-酒石酸成盐手性拆分，得到左布比卡因酒石酸盐，然后通过水解酒石酸盐，与盐酸醇溶液成盐制备盐酸左布比卡因；或将步骤(2)中所述的左布比卡因直接与盐酸醇溶液反应生成盐酸左布比卡因。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述正丁醛与消旋或S构型的2-哌啶甲酸的摩尔比为(1～3)：1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾中的一种或多种；所述硼氢化物与消旋或S构型的2-哌啶甲酸的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敬金，张志强，甄宜战，张绪猛，邱欣，
申请(专利权)人：山东百诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37