一种盐酸头孢替安的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸头孢替安的制备方法，在该方法中，通过对反应过程中盐酸头孢替安粗品及精制两步反应产生的母液进行处理，处理后母液分别循环使用于盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应过程中，使得盐酸头孢替安产品收率大幅提高，产品质量符合标准。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体地讲，涉及一种高收率盐酸头孢替安的制备方法。
技术介绍
盐酸头孢替安，化学名(6R，7R)-7-[[(2-氨基_4_噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-( 二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阴性菌和阳性菌都有广泛的抗菌作用；对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。现有技术生产的盐酸头孢替安均需要经过精制或纯化过程才能达到药用要求，关于盐酸头孢替安的精制或纯化的报道也有许多，例如专利CN101787037B、CN102190667B、CN102746324A均是关于盐酸头孢替安纯化的工艺，但纯化后均对收率造成不同程度的影响，最终致使获得的盐酸头孢替安收率较低。综上所述，寻求一种既能够达到药用要求，又能够提高收率的盐酸头孢替安的制备方法是目前亟待解决的问题。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的缺陷，本专利技术提供了，通过对反应过程中盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应产生的母液进行处理，并分别循环使用于盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应过程中，使产品收率大幅提高，同时确保产品质量符合标准。本专利技术涉及一种头孢替安的制备方法，通过以下技术方案来实现: 一种头孢替安的制备方法，包括以下工艺步骤: (O盐酸头孢替安粗品的合成 向反应器加入纯化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl进行反应，直至7-ACTM残留为0.8~1.0%结束反应，然后加入与水不相容的有机溶剂、浓盐酸，搅拌、静止分层，获得水相；在水相中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至4~6°C保温搅拌I小时，然后再次滴加丙酮，0~2°C搅拌养晶3小时，吸滤，得回收母液(1)，滤饼使用丙酮洗涤两次，干燥、获得盐酸头孢替安粗品； (2)盐酸头孢替安粗品的精制 纯化水溶解盐酸头孢替安粗品，加入活性炭脱色，抽滤，在滤液中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至6~8°C保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~5°C保温搅拌2小时，吸滤，得回收母液(1)，滤饼用丙酮泡洗滤干，获得盐酸头孢替安； (3)回收母液(1)处理 使用与水不相容的有机溶剂萃取回收母液(1)，获得水相，即回收母液(2 ); (4)回收母液(2)用于盐酸头孢替安粗品的合成向反应器加入回收母液(2)、纯化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl进行反应，直至7-ACTM残留为0.8^1.0%结束反应，然后加入与水不相容的有机溶剂、浓盐酸，搅拌、静止分层，获得水相；在水相中依次加入回收母液(2)、浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至4~6°C保温搅拌I小时，然后再次滴加丙酮，(T2°C搅拌养晶3小时，吸滤，得回收母液(1)，滤饼使丙酮洗涤两次，干燥、获得盐酸头孢替安粗品，回收母液(I)按照步骤(3)处理后待用； (5)回收母液(2)用于盐酸头孢替安粗品的一次精制 回收母液(2)溶解头孢替安粗品，加入活性炭脱色，抽滤，在滤液中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至6~8°C保温搅拌I小时，然后再次滴加丙酮，(T5°C保温搅拌2小时，吸滤，得回收母液(1)，滤饼用丙酮泡洗滤干，获得盐酸头孢替安，回收母液(I)按照步骤(3)处理后待用。所述冷浴温度为-15~_17°C。所述与水不相容的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或正丁醇。与现有技术相比，本专利技术通过对反应过程中盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应产生的母液进行处理，并分别循环使用于盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应过程中，使头孢替安的收率大幅提高，较没有使用回收母液前提高近15.9%个百分点，同时确保产品质量符合标准，纯度达到99.9%，适合工业化，并能显著降低生产成本。【具体实施方式】通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1 (I)盐酸头孢替安粗品的合成 向干净的反应器加入纯化水60g、乙腈142g，开动搅拌，混合液降温至0°C，投入7-ACTMC7-氨基-3-[1- (2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)26.4g。保持(TC滴加三乙胺约18g至7-ACTM全部溶解，此时pH值9.4，反应液降温至-15°C。慢慢向反应器内投入ATC-HCl (2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯)12.4g，反应液pH值3.5左右取样使用高效液相色谱检测7-ACTM，直至7-ACTM残留为1%即达反应终点。反应完毕后移出冷浴，向反应器中加入二氯甲烷80g、浓盐酸12g，搅拌10分钟，静置30分钟后分层。下层水相分至干净反应器，上层有机相做回收处理。开动水相搅拌，浓盐酸24g。反应液升温25°C。当温度升至16°C时，开始向反应釜中滴加丙酮约280g至其达到饱和状态。滴加完毕后，将反应液降温至4°C，保温搅拌I小时。继续滴加丙酮300g，滴加完毕后，0°C搅拌养晶3小时。吸滤，获得回收母液(I)380g，滤饼用丙酮95g泡洗lOmin，抽滤，滤饼再用丙酮130g洗涤、干燥、获得盐酸头孢替安粗品36g，摩尔收率85.6%、纯度99.1%。(2)盐酸头孢替安粗品的精制 向干净的反应器中抽入纯化水90g，开动搅拌，将温度调整为20°C，投入盐酸头孢替安粗品36g，搅拌溶解。投入活性炭0.9g，20°C搅拌脱色20分钟，抽滤，用水45g泡洗活性炭滤饼。滤液混合至新反应器，加入浓盐酸19g，调整温度为20°C，滴加丙酮约250g至反应液变浑浊。降温至6°C保温搅拌I小时。用I小时左右的时间再次滴加丙酮130g。滴加完毕后，(TC保温搅拌2小时。吸滤，获得回收母液(l)540g，滤饼用丙酮95g泡洗滤干，获得盐酸头孢替安30g，重量收率83.3%、纯度99.9%、含量87.5%。(3)回收母液(I)的处理 将回收母液(I )920g加入到四口瓶中，加入180g 二氯甲烷搅拌5min，分液lOmin，弃去上层有机相，水相即回收母液(2) 180g。(4)回收母液(2)用于盐酸头孢替安粗品的合成 向干净的反应器加入回收母液(2) 30g、纯化水60g、乙腈142g，开动搅拌，混合液降温至5°C，投入7-ACTM (7-氨基-3-[1-(2-甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)26.4g。保持5°C滴加三乙胺约18g至7-ACTM全部溶解，此时pH值为9.3，反应液降温至-17°C。慢慢向反应器内投入ATC-HCl(2- (2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯)12.4g，反应液pH值3.5左右取样使用高效液相色谱检测7-ACTM，直至7-ACTM残留为0.8%，即达反应终点。反应完毕后移出冷浴，向反应器中加入二氯甲烷80g、浓盐酸12g，搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸头孢替安的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）盐酸头孢替安粗品的合成向反应器加入纯化水、乙腈，再加入7?ACTM，并加入三乙胺至7?ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC?HCl进行反应，直至7?ACTM残留为0.8~1.0%结束反应，然后加入与水不相容的有机溶剂、浓盐酸，搅拌、静止分层，获得水相；在水相中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至4~6℃保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~2℃搅拌养晶3小时，吸滤，得回收母液（1），滤饼使用丙酮洗涤两次，干燥、获得盐酸头孢替安粗品；（2）盐酸头孢替安粗品的精制纯化水溶解盐酸头孢替安粗品，加入活性炭脱色，抽滤，在滤液中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至6~8℃保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~5℃保温搅拌2小时，吸滤，得回收母液（1），滤饼用丙酮泡洗滤干，获得盐酸头孢替安；（3）回收母液（1）处理使用与水不相容的有机溶剂萃取回收母液（1），获得水相，即回收母液（2）；（4）回收母液（2）用于盐酸头孢替安粗品的合成向反应器加入回收母液（2）、纯化水、乙腈，再加入7?ACTM，并加入三乙胺至7?ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC?HCl进行反应，直至7?ACTM残留为0.8~1.0%结束反应，然后加入与水不相容的有机溶剂、浓盐酸，搅拌、静止分层，获得水相；在水相中依次加入回收母液（2）、浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至4~6℃保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~2℃搅拌养晶3小时，吸滤，得回收母液（1），滤饼使丙酮洗涤两次，干燥、获得盐酸头孢替安粗品，回收母液（1）按照步骤（3）处理后待用；（5）回收母液（2）用于盐酸头孢替安粗品的一次精制回收母液（2）溶解头孢替安粗品，加入活性炭脱色，抽滤，在滤液中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至6~8℃保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~5℃保温搅拌2小时，吸滤，得回收母液（1），滤饼用丙酮泡洗滤干，获得盐酸头孢替安，回收母液（1）按照步骤（3）处理后待用。...

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢替安的制备方法，所述方法包括以下步骤: (1)盐酸头孢替安粗品的合成 向反应器加入纯化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl进行反应，直至7-ACTM残留为0.8^1.0%结束反应，然后加入与水不相容的有机溶剂、浓盐酸，搅拌、静止分层，获得水相；在水相中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至4~6°C保温搅拌I小时，然后再次滴加丙酮，(T2°C搅拌养晶3小时，吸滤，得回收母液(1)，滤饼使用丙酮洗涤两次，干燥、获得盐酸头孢替安粗品； (2)盐酸头孢替安粗品的精制 纯化水溶解盐酸头孢替安粗品，加入活性炭脱色，抽滤，在滤液中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至6~8°C保温搅拌I小时，然后再次滴加丙酮，(T5°C保温搅拌2小时，吸滤，得回收母液(I)，滤饼用丙酮泡洗滤干，获得盐酸头孢替安； (3)回收母液(I)处理 使用与水不相容的有机溶剂萃取回收母液(I)，获得水相，即回收母液(2 ); (4)回收母液(2)用于盐酸头孢替安粗品的合成 向反应器加入回收母液(2)、纯化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁艳军，王喜军，王硕冰，白铁忠，石成，
申请(专利权)人：哈药集团制药总厂，
类型：发明
国别省市：