【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种盐酸头孢替安内酯的合成方法，属于药物合成领域。
技术介绍
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素类抗生素。临床用药为其注射粉针形式。英文名称 Cefotiam Hydrochloride for Injection 分子式 C18H23N904S3.2HC1，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。盐酸头孢替安溶液在放置过程中，会产生多个杂质。盐酸头孢替安内酯是盐酸头孢替安溶液放置生成较快的一项杂质，为此探究该杂质在合成过程中如何产生，对进一步控制盐酸头孢替安成品中该杂质的大小，保证盐酸头孢替安的质量具有很重要的意义。
技术实现思路
在盐酸头孢替安的降解过程中得到一个主要杂质。经液质分析该杂质，其分子量为352。并推断其为内酯，为进一步确证该杂质的结构，尝试对其进行合成。分析盐酸头孢替安的合成路线得出，此杂质是在合成盐酸头孢替安过程中降解的。为了得到较纯的该杂质设计合成方法如下:用D-7ACA替代原料7-ACA与头孢替安的一步中间体ATC-HCl反应，经后处理得到该杂质。1.ATC-HCl 的合成
【技术保护点】
一种盐酸头孢替安内酯的制备方法，其步骤如下：?第一步：ATC?HCl的合成?向干燥的反应器中加入二氯甲烷14g，降温至0～5℃，取样检测水份合格（<0.05%）后，向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈（水分<0.05%）2.4g冲壁，保持0～5℃滴加N,N?二甲基甲酰胺1.9g，滴加完毕后0～5℃下保温反应30分钟；0～5℃缓慢投入ATA?HCl?3.8g，4～6℃保温反应24小时，加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷冻液（5℃），加毕，0～2℃保温反应5小时，抽滤，二氯甲烷/乙腈8/2.3g，得湿品ATC?HCl密闭低温保存备用，母液用甲醇3.8g处理.?第二步：内酯的合成?向反应器中加入10mL水和16mL极性溶剂，降温至?15～?17℃，加入3.0gD?7ACA和3mL碱液调节pH值至7.0此时D?7ACA全部溶解，分批加入ATC?HCl共3.0g，并补加三乙胺控制pH使溶液无固体析出，保持?15～?17℃反应1小时，反应结束后加入6mL浓盐酸、50mL二氯甲烷搅拌10分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3g经1H?NMR测定确定为内酯...
【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢替安内酯的制备方法，其步骤如下: 第一步:ATC-HC1的合成 向干燥的反应器中加入二氯甲烷Hg，降温至O~5°C，取样检测水份合格(〈0.05%)后，向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈(水分〈0.05%)2.4g冲壁，保持O~5°C滴加N，N- 二甲基甲酰胺1.9g，滴加完毕后O~5 °C下保温反应30分钟；0~5 °C缓慢投入ATA-HCl3.8g，4~6°C保温反应24小时，加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷冻液(5°C)，加毕，O~2°C保温反应5小时，抽滤，二氯甲烷/乙腈8/2.3g，得湿品ATC-HCl密闭低温保存备用，母液用甲醇3.Sg处理.第二步:内酯的合成 向反应器中加入IOmL水和16mL极性溶剂，降温至-15~-17°C，加入3.0gD_7ACA和3mL碱液调节pH值至7.0此时D-7ACA全部溶解，分批加入ATC-HCl共3.0g,并补加三乙胺控制PH使溶液无固体析出，保持-15~-17°C反应I小时，反应结束后加入6mL浓盐酸、50mL二氯甲烷搅拌10分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3g经1H-NMR测定确定为内酯。2.如权利要求1所述的盐酸头孢替安内酯的制备方法，第一步中得到的ATC-HCl需密闭低温保存。3.如权利要求1所述的盐酸头孢替...
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