杂芳化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了杂芳化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术提供一类杂芳化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及包含本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了本发明专利技术化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于医药
，具体涉及一类具有蛋白激酶抑制活性的杂芳化合物，包含本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术同样是关于本专利技术的化合物或药学上包含本专利技术化合物的药物组合物在药物中的应用。专利技术背景蛋白激酶由一系列结构上相关的酶组成，主要负责细胞内信号转导过程的控制。通常，蛋白激酶通过影响从核苷三磷酸向参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移，而介导胞内信号。这些磷酸化事件起到调制或调节目标蛋白生物功能的分子开关作用。很多疾病都与通过上述蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。这些疾病包括，但不限于，自身免疫病、炎性病、骨病、代谢病、神经和神经变性病、癌症、心血管病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的病。Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.1998,16,pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其他分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上(J.AllergyClin.Immunol.,Leonard,etal,2000,105:877-888)。遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2，IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10，IL-2/IL-4和IL-6等细胞通路中起重要作用。遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间存在联系。与此相对应，JAK2敲除小鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。现已检验出患XSCID群体的JAK3蛋白水平严重降低或其共有的γ链的基因缺损，显示免疫抑制作用是由于阻断了通过JAK3路径的信号传递。动物研究表明JAK3不仅对B和T淋巴细胞的成熟起着关键作用，而且从构成上讲也需要JAK3以维持T细胞的功能。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免疫抑制适宜的其他症状。还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.,2002,168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood,2004,103:2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的活性剂可能导致最佳的药效:毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.,1996,44:304-311；Curr.Opin.CellBiol.,1997,9:233-239)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。TYK2作用于Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等细胞因子受体复合物。与之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在Ⅰ型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23的信号传导中存在障碍。因此，提供治疗疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌症)的抑制蛋白激酶的化合物存在需要。专利技术摘要本专利技术的杂芳化合物能够有效抑制蛋白激酶的活性，这些蛋白激酶包括，但不限于：Ab1、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、BTK、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、C-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3.alpha.、Gsk3.beta、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK.beta、Irak4、Itk、JAK1、JAK2、JAK3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Pim1、Pim2、Pim3、PKC.alpha、PKC.beta、PKC.theta、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70，以及它们的变异体。尤其地，本专利技术化合物对BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M具有较强的抑制作用。这类化合物将在治疗自体免疫疾病和/或炎性疾病和/或癌症中发挥潜在的作用。本专利技术的化合物对蛋白激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本专利技术的化合物有多重的抑制功能，可以抑制BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M。特别地，本专利技术涉及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中：环A为环烷基、环烯基、C2‑4杂环基、哌啶‑2‑基、哌啶‑3‑基、高哌嗪基、高吗啉基、C6‑10杂环基、芳基或杂芳基；环B为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；X2为‑O‑、‑CR5R6‑、‑C(＝O)‑、‑(CR5R6)m‑CR7＝CR8‑(CR5R6)m‑、‑(CR5R6)m‑C≡C‑(CR5R6)m‑、‑N(R4)‑、‑N(R4)‑(CR5R6)n‑、‑N(R4)‑C(＝O)‑、‑N(R4)‑C(＝O)‑N(R4)‑、‑C(＝O)‑N(R4)‑C(＝O)‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑S(＝O)2‑(CR5R6)n‑、‑N(R4)‑S(＝O)2‑或‑N(R4)‑S(＝O)2‑N(R4)‑；各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、氰基取代的C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、氨基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C3‑8环烷基、C2‑10杂环基、C6‑10芳基、C1‑9杂芳基、R9‑C(＝O)‑N(R4)‑、R9‑N(R4)‑C(＝O)‑、R9‑S(＝O)2‑或R9‑S(＝O)2‑N(R4)‑；各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C3‑8环烷基、C2‑10杂环基、C6‑10芳基、C1‑9杂芳基、C6‑10芳基C1‑6烷基、卤素取代的C6‑10芳基C1‑6烷基、氰基取代的C6‑10芳基C1‑6烷基、C1‑9杂芳基C1‑6烷基、R9‑C(＝O)‑N(R4)‑、R9‑N(R4)‑C(＝O)‑、R10R11N‑或R10R11N‑S(＝O)2‑；R4独立地为氢、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑3烷氧基C1‑4烷基或C1‑3烷氨基C1‑3烷基；各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑3烷氧基或C1‑4烷氨基；各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1‑3烷基或卤代C1‑3烷基；各R9独立地为氢、氘、C1‑6烷基、卤代C1‑3烷基、氰基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑3烷基、氨基取代的C1‑3烷基、C3‑6环烷基、C2‑6杂环基、C6‑10芳基或C1‑5杂芳基；各R10和R11独立地为氢、氘、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、氰基取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑3烷基或氨基取代的C1‑3烷基；各m独立地为0、1、2或3；各n独立地为1或2；各p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；各R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、环A和环B独立任选地被一个或多个R12取代；各R12独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷基或卤代C1‑3烷氧基。...

【技术特征摘要】
2015.08.05 CN 20151047464871.一种化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中：环A为环烷基、环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-10杂环基、芳基或杂芳基；环B为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；X2为-O-、-CR5R6-、-C(＝O)-、-(CR5R6)m-CR7＝CR8-(CR5R6)m-、-(CR5R6)m-C≡C-(CR5R6)m-、-N(R4)-、-N(R4)-(CR5R6)n-、-N(R4)-C(＝O)-、-N(R4)-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR5R6)n-、-N(R4)-S(＝O)2-或-N(R4)-S(＝O)2-N(R4)-；各R2独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R9-S(＝O)2-或R9-S(＝O)2-N(R4)-；各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、卤素取代的C6-10芳基C1-6烷基、氰基取代的C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、R9-C(＝O)-N(R4)-、R9-N(R4)-C(＝O)-、R10R11N-或R10R11N-S(＝O)2-；R4独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基或C1-3烷氨基C1-3烷基；各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷氧基或C1-4烷氨基；各R7和R8独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；各R9独立地为氢、氘、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基、氨基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、C6-10芳基或C1-5杂芳基；各R10和R11独立地为氢、氘、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氰基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-3烷基或氨基取代的C1-3烷基；各m独立地为0、1、2或3；各n独立地为1或2；各p和q独立地为0、1、2、3、4、5或6；各R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、环A和环B独立任选地被一个或多个R12取代；各R12独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基或卤代C1-3烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-4杂环基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、高哌嗪基、高吗啉基、C6-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；环B为C3-8环烷基、C3-8环烯基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、高哌嗪基、高吗啉基、苯基、茚基、2,3-二氢茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；环B为苯基、茚基、2,3-二氢茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中：各Y和Z独立地为N或CR3。5.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：6.根据权利要求1、4或5所述的化合物，其中各R4独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基1,1,2-三氟丙基、1,1,2-三氟乙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、N-甲氨基甲基、N-甲氨基乙基、N-甲氨基丙基、N-乙氨基甲基、N-乙氨基乙基、N-乙氨基丙基、N-丙氨基甲基、N-丙氨基乙基、N-丙氨基丙基、N,N-二甲氨基甲基、N,N-二甲氨基乙基、N,N-二甲氨基丙基、N,N-二乙氨基甲基、N,N-二乙氨基乙基、N,N-二乙氨基丙基、N,N-二丙氨基甲基、N,N-二丙氨基乙基或N,N-二丙氨基丙基；各R5和R6独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、1,1,2-三氟乙基、1,1,2-三氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-丁氨基、N,N–二甲氨基、N...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，黄九忠，张英俊，郑常春，薛亚萍，邢伟，许娟，吴族平，余天喜，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44