本发明专利技术公开了杂芳化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术提供一类杂芳化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，以及包含本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了本发明专利技术化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 专利
本专利技术属于医药
，具体涉及一类具有蛋白激酶抑制活性的杂芳化合物， 包含本专利技术化合物的药物组合物；以及本专利技术的化合物或药学上包含本专利技术化合物的药物 组合物在药物中的应用。 专利技术背景 Janus激酶（JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2, JAK3和TYK2组成。JAK 在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而 JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通 常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。 每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合（Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, pp. 293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷 酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生 用于称作STAT蛋白（信号转导蛋白和转录的活化剂）的其他分子的停靠位，并且磷酸化 的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结 合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应 答基团的启动子中存在的特异性DNA序列上（J. Allergy Clin. Immunol·, Leonard, et al,2000,105:877-888)〇 遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha，IFNgamma，IL-2, IL-6等细胞因子受 体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的 特征组织，发现JAK1在IFN，IL-10, IL-2/IL-4和IL-6等细胞通路中起重要作用。 遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素 γ细胞因子受体家族之间存在 联系。与此相对应，JAK2敲除小鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱 相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化 的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。 JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15， IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发 生异常可以导致严重的免疫缺失。现已检验出患XSCID群体的JAK3蛋白水平严重降低或其 共有的γ链的基因缺损，显示免疫抑制作用是由于阻断了通过JAK3路径的信号传递。动 物研究表明JAK3不仅对Β和Τ淋巴细胞的成熟起着关键作用，而且从构成上讲也需要JAK3 以维持Τ细胞的功能。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节 免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免 疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血 液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。 JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、 狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银肩癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮 喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免 疫抑制适宜的其他症状。 还报道了 JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚 (J. Immunol.，2002, 168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的 (Blood, 2004, 103:2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他组织或器官中具有必要的非丰 余性功能。因此，与免疫抑制药物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具 有限于免疫系统的表达的分子靶的活性剂可能导致最佳的药效：毒性比。因此，在理论上， 靶向JAK3将在需要它的情况下（即对主动参与免疫应答的细胞）提供免疫抑制，而不导 致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT /菌株中已经描述了缺陷性免疫应 答（J. Investig. Med.，1996,44:304-311 ;Curr.0pin. Cell Biol·, 1997, 9:233-239)，但是 STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们 作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。 TYK2作用于I型干扰素，IL-6, IL-10, IL-12, IL-23等细胞因子受体复合物。与之 相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在I型干扰素，IL-6, IL-10, IL-12, IL-23 的信号传导中存在障碍。 因此，对于抑制蛋白激酶JAK，由此提供对疾病（例如自身免疫性疾病、炎性疾病 以及癌症）的治疗的化合物存在需要。
技术实现思路
本专利技术的化合物对蛋白激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本专利技术的化合物 有多重的抑制功能，可以抑制JAK1，JAK2, JAK3, BTK，EGFR或EGFR T790M。特别地，本专利技术涉 及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为JAK1，JAK2, JAK3, BTK，EGFR 或EGFR T790M抑制剂。 一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可 接受的盐或前药： 其中：勺以下子结构式： 各 A 独立地为-CH2-、-C ( = 0) -、-NH-、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0) 2-; 各X独立地为C、CH或N ; 各 R1 和 R 3独立地为 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO 2、-NH2、-C00H、-C(= o)-nh2、-s( = o)2-nh2、Ci 3烷基、卤代c i 3烷基、氨基c i 3烷基、羟基取代的c i 3烷基、氰基 取代的Ci 3烷基、c i 3烷氧基、卤代c i 3烷氧基或c i 3烧氣基； R2为氘、F、I、-CN、-OH、-N02、Ra-c( = 0)-、Ra-c( = 0)-(； 3烷基-、NRbRc-C(= 0) -、NRbRc-C ( = 0) -c! 3烷基-、R a-c ( = 0) -N (Rb) -、Ra-c ( = 0) -N (Rb) -c! 3烷基-、R a-c (= 〇) 3烷基-N (Rb) -、NRbRc-C ( = 0) -N (Rb) -、NRbRc-C ( = 0) -N (Rb) 3烷基-、NR bRc-C (= 〇) -C! 3烷基-N (Rb) -、Ra-C ( = 0) -N (Rb) -C ( = 0) -、Ra-C ( = 0) -N (Rb) -C ( = 0) -C! 3烷基-、 Q 3烷基、卤代C i 3烷基、氨基C i 3烷基、羟基取代的C i 3烷基、氰基取代的C i 3烷基、C i 3烷氧 基G 3烷基、c i 3烧氣基c i 3烷基、c i 3烷氧基、卤代c i 3烷氧基、c i 3烷氧基c i 3烷氧基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：为以下子结构式：各A独立地为‑CH2‑、‑C(＝O)‑、‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑或‑S(＝O)2‑；各X独立地为C、CH或N；各R1和R3独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、‑NO2、‑NH2、‑COOH、‑C(＝O)‑NH2、‑S(＝O)2‑NH2、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、氨基C1‑3烷基、羟基取代的C1‑3烷基、氰基取代的C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基或C1‑3烷氨基；R2为氘、F、I、‑CN、‑OH、‑NO2、Ra‑C(＝O)‑、Ra‑C(＝O)‑C1‑3烷基‑、NRbRc‑C(＝O)‑、NRbRc‑C(＝O)‑C1‑3烷基‑、Ra‑C(＝O)‑N(Rb)‑、Ra‑C(＝O)‑N(Rb)‑C1‑3烷基‑、Ra‑C(＝O)‑C1‑3烷基‑N(Rb)‑、NRbRc‑C(＝O)‑N(Rb)‑、NRbRc‑C(＝O)‑N(Rb)‑C1‑3烷基‑、NRbRc‑C(＝O)‑C1‑3烷基‑N(Rb)‑、Ra‑C(＝O)‑N(Rb)‑C(＝O)‑、Ra‑C(＝O)‑N(Rb)‑C(＝O)‑C1‑3烷基‑、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、氨基C1‑3烷基、羟基取代的C1‑3烷基、氰基取代的C1‑3烷基、C1‑3烷氧基C1‑3烷基、C1‑3烷氨基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基、C1‑3烷氧基C1‑3烷氧基、C1‑3烷氨基C1‑3烷氨基、C1‑3烷氨基C1‑3烷氧基、C1‑3烷氧基C1‑3烷氨基、C1‑3烷硫基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、Ra‑S(＝O)2‑、Ra‑S(＝O)2‑C1‑3烷基‑、Ra‑S(＝O)2‑N(Rb)‑、Ra‑S(＝O)2‑N(Rb)‑C1‑3烷基‑、NRbRc‑S(＝O)2‑、NRbRc‑S(＝O)2‑C1‑3烷基‑、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基氧基、C3‑6环烷基氨基、C3‑6环烷基C1‑3烷基、C3‑6环烯基、C3‑6环烯基氧基、C3‑6环烯基氨基、C3‑6环烯基C1‑3烷基、C2‑6杂环基氧基、C2‑6杂环基氨基、C2‑6杂环基C1‑3烷基、C6‑10芳基氧基、C6‑10芳基氨基、C6‑10芳基C1‑3烷基、C1‑6杂芳基、C1‑6杂芳基氧基、C1‑6杂芳基氨基或C1‑6杂芳基C1‑3烷基；各Ra独立地为氘、‑OH、‑NH2、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、氨基C1‑3烷基、羟基取代的C1‑3烷基、氰基取代的C1‑3烷基、C1‑3烷氧基C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基、C1‑3烷氧基C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基C1‑3烷氧基、C2‑6杂环基C1‑3烷氧基、C6‑10芳基C1‑3烷氧基、C1‑6杂芳基C1‑3烷氧基、C1‑3烷氨基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基C1‑3烷基、C2‑6杂环基、C2‑6杂环基C1‑3烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑3烷基、C1‑6杂芳基或C1‑6杂芳基C1‑3烷基；各Rb和Rc独立地为H、氘、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基C1‑3烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基C1‑3烷基、C2‑6杂环基、C2‑6杂环基C1‑3烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳基C1‑3烷基、C1‑6杂芳基或C1‑6杂芳基C1‑3烷基；R4为H、氘、‑OH、‑NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、氨基C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氰基取代的C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C6‑10芳基、C1‑6杂芳基、C2‑6杂环基、C6‑10芳基C1‑3烷基、C6‑10芳基C2‑4烯基、C1‑6杂芳基C1‑3烷基、C3‑6环烷基C1‑3烷基、C2‑6杂环基C1‑3烷基、C6‑10芳基C1‑3烷氧基、C1‑6杂芳基C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基C1‑3烷氧基、C2‑6杂环基C1‑3烷氧基、C1‑4烷氨基、C6‑10芳氨基、C1‑6杂芳基氨基、C3‑6环烷基氨基或C2‑6杂环基氨基；各R5独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、‑NO2、‑NH2、‑COOH、‑C(＝O)‑NH2、‑S(＝O)2‑NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑3烷基、氨基C1‑3烷基、羟基取代的C1‑3烷基、氰基取代的C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、卤代C1‑3烷氧基或C1‑3烷氨基；m为0、1、2、3、4、5或6；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb和Rc中的烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷氨基烷氨基...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，黄九忠，任兴业，李志，张英俊，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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