本发明专利技术公开了一种制备帕波西比关键杂质化合物(I)的方法，该方法采用以盐酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等作为质子酸合成化合物(I)，反应后处理简单，效率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术药物合成领域，具体涉及一种帕波西比(Palbociclib)杂质的制备方法。
技术介绍
如上述结构化合物（I)为一种帕波西比关键杂质，其化学名为:6_乙酰基-8-环戊 基-5-甲基-2-氨基]-8H-吡啶并嘧啶-7-酮。 帕波西比的化学名是6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基_2-氨基]-8H-啦啶并啼啶-7-酮。是一种□服的抗肿瘤药物，通过抑制细胞周期素 依赖性激酶4、6,调节细胞周期发挥作用。主要通过抑制⑶K4/6活性从而阻止细胞由G1期到 S期进而抑制DNA的合成。它最早进入人们的视野是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上 (SABCS)，一经发布就引起行业广泛关注。这款药物与来曲唑合并用药作为一线疗法用于先 前未接受过系统治疗的雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺 癌绝经后女性。 帕波西比的合成有多条路线，但最后一步均为以下步骤： 即在质子酸的作用下将-1步中间体化合物（II)哌嗪端的B0C保护基水解脱除，并 将吡啶环上6位乙烯基烷基醚水解同时重排为乙酰基后制得帕波西比。如W02005005426中 使用羟乙磺酸，水、甲醇为溶剂，加热至55~60°C后完成该步反应；W02008032157、 TO2010039997等中使用盐酸，二氯甲烷为溶剂完成该反应;W02014128588中使用甲基磺酸， 水、甲醇的混合溶剂进行该反应。 由于该步反应需要水解化合物(II)中两个基团，不可避免存在其中一个较难水解 的基团反应不完全的现象产生，从而成为杂质而残留，影响成品品质。通过大量实验我们发 现该化合物即为化合物(I)。如何高效获取化合物（1)对控制帕波西比原料药的质量有重要 意义。
技术实现思路
在帕波西比原料药的研发过程中的，我们发现，其 特征在于： 该方法采用以盐酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等作为质子酸进行反应。 -种帕波西比杂质的制备方法，其特征在于： 搅拌反应的条件为:溶剂为甲醇、水、60°C，8h。本专利技术探索并开发出了一种制备帕 波西比关键杂质化合物（I)的方法，该方法采用以盐酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等作为质子 酸合成化合物（I)时在不同时间下取样，将反应中和至pH>=8后将析出的固体滤出，干燥， HPLC检测（C18色谱柱;流动相:A: 0.05 % TFA水，B:乙腈;检测器:UV 357nm;流速:4mL/min; 取10mg样品用lmL甲醇超声溶解，过滤后上样），面积归一化法确定各化合物相对含量，了解 水解反应的状态。进而确定最佳的化合物(I)的制备条件。 结果如表1所示。 表1不同酸下水解反应的比较 由上表可见，对甲苯磺酸对化合物（II)的水解时更倾向于优先水解吡啶环上6位 乙烯基烷基醚，更有利于制得化合物(I)。 本专利技术提供的制备化合物(I)的方法一般性操作如下： 将化合物（II)投入适当体积甲醇水溶液，加入适当浓度的酸，在适当温度下搅拌 反应适当时间，降温，碱液中和，过滤，干燥，硅胶柱层析纯化得化合物(I)。 在上述制备方法中，所述"适当体积甲醇水溶液"为化合物（II)的重量体积比1:16 的1:1甲醇/水溶液。"适当浓度的酸"为2当量的盐酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸，优选对甲苯磺 酸。"在适当温度下搅拌反应适当时间"为在55~60°C反应6~8小时。 所得固体中化合物(I)含量高，更易于分离得到。【具体实施方式】 为了使本领域的技术人员可以更好地理解本专利技术，以下参照实施例来说明本发 明。这些实施例仅用于说明本专利技术，并不用于限制本专利技术的范围。 实施例1帕波西比杂质化合物(I)的制备 向500ml反应瓶中加入10g化合物（II )，80ml甲醇，80ml纯化水，12g对甲苯磺酸，60 °C下搅拌8小时，TLC(展开剂：甲醇：乙酸乙酯=1:1，rf原料=0.1，rf杂质= 0.6，rf帕波西 比= 0.3)监控反应完全，降温至50°C以下用氨水调pH = 8~9,过滤，干燥得粗品8g，柱层析 纯化(淋洗剂：甲醇：乙酸乙酯=1:1)得到化合物（I) 2g。 lHMffi(400MHz，CDCl3)S8.84(s，lH)，δ8·18-8·20((1，1Η)，δ8·07-8·07((1，1Η)，δ 7.27(s,1Η),δ5.86-5.86(m,lH),53.61-3.63(t,4Η),δ3.12-3.14(t,4H),52.08-2.55(m, 5H)，δ2·05-2·08(m，2H)，δ?·87-1·90(πι，2Η)，δ1·68-1.71(m，2H)，Sl.64(s，3H)，Sl.49(s， 9H) C29H37N7O4-B0C+H 的 MS 计算值:491，实测值:491 实施例2帕波西比杂质化合物(I)的检测方法 采用以盐酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等作为质子酸合成化合物(I)时在不同时间下 取样，HPLC检测（C18色谱柱;流动相:A:0.05%TFA水，B:乙腈;检测器:UV 357nm;流速:4mL/ min;取10mg样品用lmL甲醇超声溶解，过滤后上样），面积归一化法确定各化合物相对含量， 了解水解反应的状态。【主权项】1. ，其特征在于：该方法采用以盐酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等作为质子酸进行反应。2. 根据权利要求1的，其特征在于： 搅拌反应的条件为:溶剂为甲醇、水、60°C，8h。【专利摘要】本专利技术公开了一种制备帕波西比关键杂质化合物(I)的方法，该方法采用以盐酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等作为质子酸合成化合物(I)，反应后处理简单，效率高。【IPC分类】C07D471/04【公开号】CN105524059【申请号】CN201610002252【专利技术人】王丁泽 【申请人】北京修正创新药物研究院有限公司【公开日】2016年4月27日【申请日】2016年1月6日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种帕波西比杂质的制备方法，其特征在于：该方法采用以盐酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等作为质子酸进行反应。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王丁泽，
申请(专利权)人：北京修正创新药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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