一种依达拉奉杂质标准品的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依达拉奉杂质标准品的制备方法，是以依达拉奉、为原料，经催化氧化、精制而得4,4‑双(5‑羟基‑3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5(4H)‑酮纯品，纯品采用常规的分析手段标定含量。本发明专利技术提供的杂质制备方法原料易得、工艺简捷、制备周期短，经标定的产品含量大于99.0％。本发明专利技术提供的依达拉奉杂质可作为杂质标准品，应用于依达拉奉原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。

【技术实现步骤摘要】
一、
本专利技术涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体地说是一种依达拉奉杂质标准品的制备方法，属于医药
二、
技术介绍
依达拉奉(Edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是一种脑神经保护剂，由日本三菱制药株式会社研制开发，其注射液于2001年6月在日本上市(商品名：规格：30mg/20ml、15mg/10ml、10mg/5ml)。临床用于治疗急性脑梗死，改善急性脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减轻日常活动障碍及脑梗塞急性发作的瘫痪。依达拉奉原料药在合成过程会产生三聚体杂质：4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮，其结构如式(I)所示。该杂质在原料药生产过程中会显著生成。为依达拉奉原料药及其注射液中主要杂质。目前，关于该杂质的合成及含量标定方法未见报道。鉴于该杂质对控制依达拉奉产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和质量检测方法尚不可获得，故该杂质标准品的获得对有效控制依达拉奉原料及其片剂质量有着重要的意义。三、
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种依达拉奉杂质标准品——4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮的制备方法，本方法具有工艺简捷、制备周期短的优点，经标定产品含量高。本专利技术依达拉奉杂质标准品的制备方法，包括如下步骤：1、氧化向反应瓶中依次投入三氯甲烷和依达拉奉，搅拌溶解后，投入二氧化锰，先于30-40℃超声10-20min，再于60-65℃搅拌回流反应4-6h，反应结束后反应液趁热过滤，滤液于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品；本专利技术使用的依达拉奉为通用的市售工业合成品，其CAS号为89-25-8。步骤1中依达拉奉与三氯甲烷的质量体积比为1g:15-30ml；依达拉奉与二氧化锰的摩尔比为1:1-3。2、精制向杂质粗品中加入无水乙醇，于75-80℃搅拌回流溶解，加活性炭，继续回流10min，趁热过滤，滤液降温至0-10℃，搅拌析晶3-4h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥6-8h，得杂质纯品即4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮，为白色粉末。步骤2中所述杂质粗品与无水乙醇的质量体积比为1g:10-20ml；杂质粗品与活性炭的质量比为10:0.2-0.5。本专利技术合成路线如下：本专利技术制得的4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮的含量计算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)60℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：HPLC法色谱柱：LunaC18(150mm×4.6mm，5μm)波长：240nm(UV检测器)柱温：40℃流动相：醋酸溶液(1→100)-甲醇(40:60)流速：1.0ml/min溶剂：流动相进样量：20μlHPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：色谱纯度＝主峰含量％/100％按上述方法，标定本专利技术制得的4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮含量，标定含量均大于99.0％。本专利技术的4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮制备工艺简捷、合成周期短，所用原料易得，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。本专利技术的4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。采用本专利技术方法制备的4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮的标定含量均大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于依达拉奉原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制依达拉奉原料及其制剂质量具有积极的进步意义。四、附图说明图1是实施例1中4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9959。图2是实施例2中4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9952。图3是实施例3中4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9961。五、具体实施方式以下对本专利技术的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1：1、向反应瓶中依次投入三氯甲烷150ml和依达拉奉10g(57.4mmol)，搅拌溶解后，投入二氧化锰5g(57.5mmol)，先于30-40℃超声10min，再于60-65℃搅拌回流4h；反应结束后反应液趁热过滤，滤液于30-40℃减压(真空度≥0.08MPa)浓缩至干，得杂质粗品8.9g，收率89.7％。2、向8.9g杂质粗品中加入无水乙醇100ml，于75-80℃搅拌回流溶解，加活性炭0.2g，继续回流10min，趁热过滤，滤液降温至0-10℃，搅拌析晶3h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体于40-50℃减压(真空度≥0.08MPa)干燥6h，得4,4-双(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮纯品7.5g，收率84.3％。元素分析为C30H26N6O3分析项目C(％)H(％)N(％)理论值69.485.2416.17实测值69.275.1316.29TOF-MS[M+H]+：519.3(Mol·Wt:518.57)IR(KBr)ν(cm-1)：3298，3064，2914，2790，1712，1627，1594，1570，1498，1457，1457，1358，754，6891HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：11.52(brs,1H,OH)，10.21(s,1H,OH)，7.88(d,2H，Ar-H)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依达拉奉杂质标准品的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)氧化向反应瓶中依次投入三氯甲烷和依达拉奉，搅拌溶解后，投入二氧化锰，先于30‑40℃超声10‑20min，再于60‑65℃搅拌回流反应4‑6h，反应结束后反应液趁热过滤，滤液于30‑40℃减压浓缩至干，得杂质粗品；(2)精制向杂质粗品中加入无水乙醇，于75‑80℃搅拌回流溶解，加活性炭，继续回流10min，趁热过滤，滤液降温至0‑10℃，搅拌析晶3‑4h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体于40‑50℃减压干燥6‑8h，得杂质纯品即4,4‑双(5‑羟基‑3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5(4H)‑酮，为白色粉末。

【技术特征摘要】
1.一种依达拉奉杂质标准品的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)氧化向反应瓶中依次投入三氯甲烷和依达拉奉，搅拌溶解后，投入二氧化锰，先于30-40℃超声10-20min，再于60-65℃搅拌回流反应4-6h，反应结束后反应液趁热过滤，滤液于30-40℃减压浓缩至干，得杂质粗品；(2)精制向杂质粗品中加入无水乙醇，于75-80℃搅拌回流溶解，加活性炭，继续回流10min，趁热过滤，滤液降温至0-10℃，搅拌析晶3-4h，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体于40-50℃减压干燥6-8h，得杂质纯品即4,4-双(5-羟基-3-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴标，唐胜国，凌林，
申请(专利权)人：合肥久诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34