丙交酯中杂质的定量方法技术

本发明专利技术涉及用于定量丙交酯中的杂质含量的方法。所述方法的特征在于杂质的定量是基于对电磁谱的近红外区中的吸收进行的测量。使用这种方法，可以以相对简单的方式在线测定丙交酯反应混合物中的少量杂质，如水、游离酸或两者。这使得可以简单在线监控丙交酯的生产过程。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及用于定量丙交酯中的杂质量的方法。专利技术背景丙交酯是公知的聚合物材料制造中的中间产物，所述聚合物材料如聚乳酸(PLA)或含PLA的共聚物。丙交酯(有时候称为二丙交酯)是乳酸的环状二聚物并且通常通过两步法来制造。在第一个步骤中，将乳酸聚合成通常所说的预聚物或寡聚物，其具有相对低的分子量。在第二个步骤中，通过通常所说的“反咬”方法，在催化剂的存在下，从这种预聚物形成粗制丙交酯。这种粗制丙交酯材料可以通过(反复的)结晶和/或(反复的)蒸馏来纯化。如此获得的纯化丙交酯随后可以用于制造PLA或含PLA的共聚物的聚合过程中。公知丙交酯以三种不同的几何结构存在，其具有非对映关系。这些不同的结构可以区分为R,R-丙交酯(或D-丙交酯)、S,S-丙交酯(或L-丙交酯)和R,S-丙交酯(或内消旋-丙交酯)。等量的D-和L-丙交酯的混合物常常称为外消旋丙交酯或rac-丙交酯。在本专利技术的范围内，词语‘丙交酯’是指三种纯的丙交酯(仅由一种非对映异构体组成)以及两种或多种纯的丙交酯的混合物。丙交酯的纯度是个重要问题。这是特别真实的，因为杂质可能对丙交酯聚合成PLA具有强烈影响。因此，这与具有可用的允许测定丙交酯中的杂质量的方法有关。这样的方法应当具有高的准确性和可靠性。此外，这样的方法应当在丙交酯操作过程中是使用和实施上简单的。公知的丙交酯中的杂质是具有羟基基团和/或羧酸基团的物质。水和游离酸物质是这些类型杂质的重要实例。鉴于此，丙交酯材料中这些杂质的量应当尽可能地保持低。不同类型的反复蒸馏和反复结晶技术是
公知的技术性纯化方法，其可以在丙交酯的生产过程中使用，用于尽可能多地降低所述杂质的量。目前，滴定方法常常用于测定丙交酯中杂质的量，所述杂质如具有羟基基团和/或羧酸基团的物质。对于执行这些方法，需要获取含丙交酯材料的小样，并通过不同的滴定程序来操作，以测定不同杂质的准确量。根据专利技术人的经验，用于定量丙交酯中的杂质的已知滴定方法在使用过程中是相当麻烦的，并且是劳动密集型的。此外，这些定量方法的结果不是立即可得的。因此，通过已知滴定方法的杂质的测定具有相对昂贵和不太适于在大量生产情况下在线监控丙交酯品质的缺点。专利技术概述在申请人看来，对简化丙交酯材料中的杂质的已知定量方法存在强烈需求。因此，本专利技术的目的在于提供准确且简单、灵活和高性价比的用于丙交酯中杂质定量的方法，该方法不需要费时和复杂的实验操作。这样的定量方法应当优选在丙交酯生产过程中的各个阶段都是可操作的并且还应当在储存过程中监控丙交酯的品质中是可操作的。本专利技术的这些和可能更多的目的通过用于定量丙交酯中的杂质量的方法来实现，所述方法的进一步的特征在于杂质的定量是基于对电磁谱的近红外区中的吸收进行的测量。本专利技术是基于专利技术人通过实验获得的领悟，即通过近红外(nIR)测量可以测量和定量丙交酯材料中相当少量的杂质。通过使用这种方法，可以以准确和可重复的方式测量和定量丙交酯中少如0.1％重量或更少的杂质量。与已知的滴定方法相比，本专利技术的方法在最佳条件下进行时似乎更准确。此外，进行nIR测量的操作，如样品制备和数据分析，与所述常用的滴定方法相比，耗时少得多。在实践中，通过滴定方法测定杂质水平在获取待测量样品后至少花费数小时。这意味着这些滴定方法不适用于过程控制目的。注意到在实践中，nIR谱被限定到大约12000-4000cm-1的范围。在
这个光谱范围中，丙交酯和丙交酯中存在的杂质的分子谐波和组合振动显示是可见的。相应的吸收峰相当宽并且重叠，形成复杂的nIR谱。在这些谱中，各种峰不能被明确地分配给特定的振动。然而，对含有确定量的一种和两种特定杂质以及丙交酯的混合物的样品的nIR测量令人惊讶地显示出可以获得非常好的拟合度的校准曲线。因此可以推断丙交酯中非常少量的此类杂质可以通过nIR以简单方式来定量。根据本专利技术方法的优选实施方案的特征在于杂质包括水。已知丙交酯中即使非常少量的水分或水对该丙交酯的特性和货架期也具有不利影响。存在将丙交酯中的水量保持在低于100ppm阈值，更特别地低于50ppm的阈值的一般趋势。使用根据本专利技术的方法，可以准确和可重复地测量20ppm或更低的阈值。因此，所述方法非常适用于监控不同条件下丙交酯样品中水分的量(的变化)，在其生产过程中在线监控或在其储存过程中脱机监控。本专利技术方法的另一个优选实施方案的特征在于杂质包括游离酸物质。短语“游离酸物质”代表可以在丙交酯中预期的任何酸物质，包括乳酸、乳酰乳酸和乳酸寡聚物以及氧化降解产物，如2-丙酮酰氧丙酸。丙交酯中的这些杂质含有至少一个游离羧酸基团。这些杂质中的至少一部分可以通过丙交酯的降解形成。这些降解产物的量应当尽可能地保持少，优选低于10mmol/kg丙交酯。使用根据本专利技术的方法，可以准确和可重复地测量5mmol/kg乃至更低的阈值。因此，所述方法非常适用于监控不同条件下丙交酯样品中游离酸的量(的变化)。还优选的是其特征在于，在处于液体聚集物相中的丙交酯中测量杂质量的本专利技术方法的实施方案。专利技术人已经发现了本专利技术的定量方法在丙交酯呈液体形式的温度下容易实现。在实践中，这意味着对于测量内消旋丙交酯中的杂质，应当在高于大约55℃的温度下进行测量，对于测量L-或D-丙交酯以及后两种丙交酯混合物中的杂质，应当在高于大约100℃的温度下进行测量。还令人感兴趣的是其特征在于，在处于固体聚集物相中的丙交酯中测量杂质量的本专利技术方法的实施方案。在实践中，这意味着可以在环境
温度(或低于所述丙交酯熔点的任何其他温度)下令人满意地测量任何类型的丙交酯中的所述杂质的量。固体丙交酯可以以各种形式存在，如作为粉末、作为颗粒、作为薄片或作为小丸。因此，本专利技术的方法允许在较长时间段内固体丙交酯的质量控制，与其类型(R,R-、S,S-或R,S-，乃至这三种类型的混合物)无关，所述丙交酯在这段时间过程中储存和/或运输。对于其特征在于，在其中通过乳酸寡聚物的解聚作用来制备丙交酯的丙交酯生产过程中测量杂质量的本专利技术的实施方案也给予了很多关注。在生产后不久，将通过这种方法获得的丙交酯从蒸汽聚集物状态液化。从生产过程中的这个阶段时起，可以对液化的丙交酯进行联机nIR测量以监控其品质。所述液化丙交酯随后可以通过一个或多个结晶步骤来固化，如果需要，在一个或多个蒸馏步骤后进行结晶步骤。可以在整个纯化处理过程中监控丙交酯品质。还感兴趣的是其特征在于，生产过程是间歇过程的本专利技术方法的实施方案。在这个根据本专利技术方法的优选实施方案中，可以在丙交酯生产过程的任何所需阶段进行杂质量的定量。甚至可以及时监控整个反应，即从丙交酯生产开始直至其完成，连续定量反应混合物中游离酸和水的浓度变化。还令人感兴趣的是其特征在于，丙交酯生产过程是连续过程的本专利技术方法的实施方案。在这样的连续过程中，可以在丙交酯生产设备中在感兴趣的特定点定量杂质(如水和游离酸)的量。在更多感兴趣点的情况下，如在粗制液体丙交酯和(部分)纯化液体丙交酯中，可以通过使用多个测量探头并结合单个nIR测量装置来进行所述杂质的定量。所得到的数据可以即刻得到计算并且优选使用单个数据计算器来计算。因此，连续丙交酯生产过程中测量杂质的变化的在线监控现在是可能的。作为本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于定量丙交酯中的杂质的方法，其特征在于，定量是基于对电磁谱的近红外区中的吸收进行的测量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.10 EP 13196357.11.用于定量丙交酯中的杂质的方法，其特征在于，定量是基于对电磁谱的近红外区中的吸收进行的测量。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，杂质包括水。3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，杂质包括游离酸物质。4.根据之前任一项权利要求的方法，其特征在于，在处于液体聚集物相中的丙交酯中测量杂质的量。5.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，在处于固体聚集物相中...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·戈比而斯杜萨特，J·A·尼森，V·德琼，
申请(专利权)人：普拉克生化公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL