一种罗红霉素杂质及其合成方法技术

本发明专利技术涉及一种罗红霉素杂质及其合成方法。其主要步骤为，以甲基氯甲基醚（式II）为起始物料，与红霉素肟（式III）在碱性条件下，于适当的溶剂中低温反应，经适当处理得到粗品，再精制得到纯的目标化合物（式I）。本发明专利技术为首次报道该杂质的鉴定及合成方法，同时合成路线简单易行，收率良好，产品纯度高，可以满足日常检测作为工作标准品的需求，为罗红霉素的质量控制提供更科学有效的手段。

A kind of roxithromycin impurity and synthesis method thereof

The invention relates to a roxithromycin impurity and synthesis method thereof. The main steps for using methyl chloromethyl ether (II) as a starting material, and erythromycin oxime (III) in alkaline conditions, low temperature in the appropriate solvent reaction, the crude product obtained by appropriate processing, refining the target compounds are pure (type I). The present invention is the identification of impurities and synthetic methods reported for the first time, the synthetic route is simple, good yield, high product purity, can meet the daily inspection as the working standard requirements, to provide more scientific and effective means for the quality control of roxithromycin.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种罗红霉素杂质及其合成方法。
技术介绍
罗红霉素，结构式见式IV，英文名称为Roxithromycin，为第一代的半合成大环内酯类抗生素，抗菌谱和抗菌作用与红霉素相仿。主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。尽管上市时间已久，但仍然是当今应用最广的三大抗生素之一。本专利技术中所述的罗红霉素杂质，又名9-(E)-甲氧基甲基红霉素A肟，按照欧洲药典的检测方法，其在液相色谱中的相对保留时间约为0.92，此前未见有公开报道。在研究中发现，该杂质与罗红霉素侧链中的杂质成分呈正相关，经LC-MS分离鉴定确证其结构式。通过定向合成获得该杂质的工作标准品，并研究其理化性质以及去除方法，对于罗红霉素产品质量的控制和提升具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术主要涉及一种罗红霉素杂质，其结构如下：所述的罗红霉素杂质的合成方法，按照以下路线进行合成：包括以下步骤：1)以甲基氯甲基醚即化合物II为起始物料，与红霉素A肟即化合物III于反应溶剂中加入碱进行反应，反应结束后调节pH至6～7，减压蒸馏掉反应溶剂，再加入结晶溶剂中进行结晶、过滤、烘干得到粗品；2)粗品加入结晶溶剂，搅拌、过滤后得到的溶液再结晶，过滤、烘干得到目标化合物I。优选地，所述步骤1)碱为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾。优选地，所述步骤1)反应温度为-20℃～-10℃。优选地，所述步骤1)反应溶剂为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或丙酮或四氢呋喃。优选地，所述步骤1)甲基氯甲基醚与红霉素A肟的摩尔比为1.1～1.6：1，所述碱与红霉素A肟的摩尔比为1.0～1.5：1，所述反应溶剂体积为红霉素A肟重量的3～8倍。优选地，所述步骤1)、步骤2)结晶溶剂为乙醇-水系统或丙酮-水系统或乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺；所述乙醇与水体积比为1：0.5～1.5；所述丙酮与水体积比为1：0.5～1.5；所述结晶的温度为-10℃～0℃。优选地，所述步骤2)粗品中除了加入结晶溶剂，还加入了粗品重量的1％～1.2％的活性炭。优选地，所述步骤2)搅拌时的温度为50℃～55℃。本专利技术的有益效果：1、阐明了一种此前未公开报道的罗红霉素杂质(式I)的结构，其在欧洲药典分析方法中的出峰时间为相对保留时间0.92位置，为罗红霉素原料药的杂质谱研究添加了新的内容。2、提供一个简单方便的罗红霉素杂质的合成方法，通过定向合成并精制纯化得到的工作标准品，有利于提升罗红霉素原料药的内在质量和质量控制水平。3、甲基氯甲基醚是起始物料之一，反应后形成目标产物的侧链；红霉素A肟是目标产物的主环结构；碱与化合物III反应，夺去肟羟基上的H+，形成亲核性更强的烷氧负离子，直接进攻化合物II上的具有正电效应的碳，发生SN2亲核取代反应生成目标产物。不加碱或者加入的碱其碱性太弱，反应则不能发生，或者极少有产物生成。限制各物质的量的比例范围，在此范围内，可以获得最佳的反应结果。4、反应温度为-20℃～-10℃，在该温度范围内，反应进行顺利，杂质较少。高于该温度范围，反应会产生较多的杂质；低于该温度范围，反应进行缓慢，不利于产物的生成。5、反应溶剂的选择对反应是有重要影响的，由于本反应属于经典的SN2亲核取代反应机理，因此极性非质子溶剂有利于反应的发生。6、不同的结晶溶剂可能可以得到不同质量的产品，而使用本专利技术结晶溶剂可以获得较高收率，高纯度的产品。比例的微调是为了获得高收率与高质量的平衡。7、活性炭作为工业上常用的吸附剂，主要作用是用来吸附杂质，脱色，助滤除去不溶性固体等作用。在这里有助于改善产品的质量，除去产品中附着的各种不溶性杂质。8、结晶搅拌的目的是帮助粗品溶解于结晶溶剂，同时在该50℃～55℃温度范围下，溶解彻底，不会有不溶的产物在过滤的时候损失，高于该温度范围不利于产品的稳定，低于该温度粗品溶解不完。附图说明图1，罗红霉素杂质的LC-MS图谱；图中：MS(ESI):793.5082(M+H)+具体实施方式下面结合实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。实施例1:9-(E)-甲氧基甲基红霉素A肟的合成在250ml干燥的四口瓶中依次加入10g的红霉素肟(式III)，N,N-二甲基甲酰胺30ml，甲醇钠甲醇溶液(28％)3.6g，开启搅拌，反应液放置在-20℃下，內温降至-10℃时，滴加甲基氯甲基醚(式II)1.3g，反应一个小时后用TLC中控。当红霉素肟的原料点消失后，终止反应。往反应瓶中滴加醋酸，调节pH至6-7。减压蒸馏，蒸掉反应体系中的N,N-二甲基甲酰胺，再加入60ml乙醇和40ml水，溶清后缓慢降温至-10℃～0℃结晶，过滤烘干后得到白色粉末7.2g，收率68.0％。实施例2：9-(E)-甲氧基甲基红霉素A肟的合成在250ml干燥的四口瓶中依次加入10g的红霉素肟(式III)，N,N-二甲基甲酰胺40ml，甲醇钠1.0g，开启搅拌，反应液放置在-20℃下，內温降至-10℃时，滴加甲基氯甲基醚(式II)1.3g，反应一个小时后用TLC(薄层色谱法)中控。当红霉素肟的原料点消失后，终止反应。往反应瓶中滴加醋酸，调节pH至6-7。减压蒸馏，蒸掉反应体系中的N,N-二甲基甲酰胺，再加入60ml乙醇和40ml水，溶清后缓慢降温至-10℃～0℃结晶，过滤烘干后得到白色粉末6.4g，收率60.5％。实施例3：9-(E)-甲氧基甲基红霉素A肟的合成在250ml干燥的四口瓶中依次加入10g的红霉素肟(式III)，二甲基亚砜30ml，乙醇钠1.3g，开启搅拌，反应液放置在-20℃下，內温降至-10℃时，滴加甲基氯甲基醚(式II)1.3g，反应一个小时后用TLC(薄层色谱法)中控。当红霉素肟的原料点消失后，终止反应。往反应瓶中滴加醋酸，调节pH至6-7。减压蒸馏，蒸掉反应体系中的二甲基亚砜，再加入60ml乙醇和40ml水，溶清后缓慢降温至-10℃～0℃结晶，过滤烘干后得到白色粉末6.8g，收率64.3％。实施例4：9-(E)-甲氧基甲基红霉素A肟的合成在250ml干燥的四口瓶中依次加入10g的红霉素肟(式III)，四氢呋喃60ml，甲醇钠1.0g，开启搅拌，反应液放置在-20℃下，內温降至-10℃时，滴加甲基氯甲基醚(式II)1.3g，反应一个小时后用TLC(薄层色谱法)中控。当红霉素肟的原料点消失后，终止反应。往反应瓶中滴加醋酸，调节pH至6-7。减压蒸馏，蒸掉反应体系中的四氢呋喃，再加入60ml乙醇和40ml水，溶清后缓慢降温至-10℃～0℃结晶，过滤烘干后得到白色粉末5.8g，收率54.8％。实施例5：9-(E)-甲氧基甲基红霉素A肟的合成在250ml干燥的四口瓶中依次加入10g的红霉素肟(式III)，四氢呋喃60ml，叔丁醇钾2.1g，开启搅拌，反应液放置在-20℃下，內温降至-10℃时，滴加甲基氯甲基醚(式II)1.3g，反应一个小时后用TLC(薄层色谱法)中控。当红霉素肟的原料点消失后，终止反应。往反应瓶中滴加醋酸，调节pH至6-7。减压蒸馏，蒸掉反应体系中的四氢呋喃，再加入60ml乙醇和40ml水，溶清后缓慢降温至-10℃～0℃结晶，过滤烘干后得到白色粉末6.0g，收率56.7％。实施例6:9-(E)-甲氧基甲基红霉素A肟粗品的精制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种罗红霉素杂质，其结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种罗红霉素杂质，其结构如下：2.权利要求1所述的罗红霉素杂质的合成方法，其特征在于，按照以下路线进行合成：包括以下步骤：1)以甲基氯甲基醚即化合物II为起始物料，与红霉素A肟即化合物III于反应溶剂中加入碱进行反应，反应结束后调节pH至6～7，减压蒸馏掉反应溶剂，再加入结晶溶剂中进行结晶、过滤、烘干得到粗品；2)粗品加入结晶溶剂，搅拌、过滤后得到的溶液再结晶，过滤、烘干得到目标化合物I。3.根据权利要求2所述的罗红霉素杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤1)碱为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾。4.根据权利要求2所述的罗红霉素杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤1)反应温度为-20℃～-10℃。5.根据权利要求2所述的罗红霉素杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤1)反应溶剂为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文渊，唐金龙，
申请(专利权)人：宜昌东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42