一种伐地那非杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及伐地那非杂质的制备方法，它对于合成高质量的伐地那非具有重要意义。本发明专利技术公开了一种伐地那非杂质的制备方法，包括如下步骤：将2‑(2‑乙氧苯基)‑5‑甲基‑7‑丙基咪唑[5,1‑f][1,2,4]‑三氮‑4(3‑氢)‑酮进行磺化反应得到中间产物；将中间产物与适当量的哌嗪反应可选择性地得到两种伐地那非杂质，后经重结晶得到高纯度的伐地那非杂质。本发明专利技术通过2‑(2‑乙氧苯基)‑5‑甲基‑7‑丙基咪唑[5,1‑f][1,2,4]‑三氮‑4(3‑氢)‑酮依次进行磺化和哌嗪反应得到相应的两种伐地那非杂质，合成路线短，反应选择性高，原料易得，产物纯度高，反应条件温和，经济环保，操作简便。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工
，尤其涉及一种伐地那非杂质的制备方法。
技术介绍
盐酸伐地那非(Vardenafil hydrochloride)，化学名：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三联氮-4-酮单盐酸盐，商品名为艾力达，是由德国拜耳公司研制成功，2003年8月份获美国FDA批准上市，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)，其结构式如下：盐酸伐地那非合成的关键在于其杂质的控制，因此伐地那非的杂质合成研究具有重要意义。文献指出伐地那非研究所需要的杂质包括：1、N-脱乙基伐地那非杂质，化学名：2-[2-乙氧基-5-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-(3H)-酮；2、伐地那非二聚体杂质，化学名：2,2'-[(哌嗪-1,4-二磺酰基)双(2-乙氧基-5,1-亚苯基)]-二[5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮]。国内外对于伐地那非杂质的合成报道文献极少，尤其是对N-脱乙基伐地那非杂质、伐地那非二聚体杂质的合成目前均未见文献报道。《化学药物杂质研究的技术指导原则》(【H】GPII3-l，第6～7页)指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具
体定量方法采用外标法(杂质对照品法)，外标法定量比较准确。N-脱乙基伐地那非杂质和伐地那非二聚体杂质是伐地那非质量标准中所须重点关注的两个杂质，其对于伐地那非杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的N-脱乙基伐地那非杂质和伐地那非二聚体杂质的方法，对于伐地那非杂质的相关研究意义重大。它可以用于伐地那非杂质生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高伐地那非的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种伐地那非杂质的制备方法，通过2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮依次进行磺化和哌嗪反应得到伐地那非杂质，原料易得，反应条件温和，经济环保，操作简便。本专利技术提出的一种伐地那非杂质的制备方法，括如下步骤：S1、将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮进行磺化反应得到中间产物；S2、将中间产物与哌嗪反应得到伐地那非杂质。优选地，S1中，磺化反应的磺化剂为氯磺酸和/或硫酸。优选地，S1中，磺化反应的磺化剂为氯磺酸，则S1的反应流程如下所示：S1中，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮和磺化剂的理论摩尔比为1：1，是由反应原理推导出来的，但实际生产过程中往往加入过量的磺化剂，使二者的比例小于1：1，以促使2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮尽可能反应完毕，以提高收率。优选地，S1的磺化反应过程中，维持温度为0～5℃，保温30～35min。优选地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：0.5～3。优选地，当2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：0.5～1.0时，伐地那非杂质为2-[2-乙氧基-5-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-(3H)-酮，即N-脱乙基伐地那非杂质，如式(III)所示：优选地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：0.5～0.8。优选地，当2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：1.5～3.0时，伐地那非杂质为2,2'-[(哌嗪-1,4-二磺酰基)双(2-乙氧基-5,1-亚苯基)]-二(5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮)，即伐地那非二聚体杂质，如式(IV)所示：优选地，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：2～3。优选地，S2的反应过程中，维持温度为-2～1℃，保温30～35min。本专利技术通过2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮依次进行磺化和哌嗪反应得到相应的两种伐地那非杂质，合成路线短，方法简便，反应选择性高，反应条件温和，污染物少，纯度高，收率高达80％以上，可以用于伐地那非生产中的杂质定性和定量分析，从而可以提高伐地那非的质量标准。附图说明图1为本专利技术所得N-脱乙基伐地那非杂质的核磁共振氢谱(1H-NMR)。图2为本专利技术所得N-脱乙基伐地那非杂质的质谱图。图3为本专利技术所得伐地那非二聚体杂质的核磁共振氢谱(1H-NMR)。图4为本专利技术所得伐地那非二聚体杂质的质谱图。具体实施方式下面，通过具体实施例对本专利技术的技术方案进行详细说明。实施例1本专利技术提出的一种伐地那非杂质的制备方法，括如下步骤：S1、将氯磺酸降温至0℃，接着分批加入将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪
唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮进行磺化反应，维持温度为0℃，保温35min，淬灭，萃取，洗涤，干燥，过滤得到中间产物；S2、将中间产物降温至0℃，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：1.5，滴加完毕，维持温度为-2℃，保温35min，洗涤，干燥，过滤，旋干，重结晶得到伐地那非二聚体杂质。实施例2本专利技术提出的一种伐地那非杂质的制备方法，括如下步骤：S1、将硫酸降温至0℃，接着分批加入将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮进行磺化反应，维持温度为5℃，保温30min，淬灭，萃取，洗涤，干燥，过滤得到中间产物；S2、将中间产物降温至0℃，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：0.5，滴加完毕，维持温度为-2℃，保温35min，洗涤，干燥，过滤，旋干，重结晶得到N-脱乙基伐地那非杂质。实施例3本专利技术提出的一种伐地那非杂质的制备方法，括如下步骤：S1、将硫酸降温至0℃，接着分批加入将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮进行磺化反应，维持温度为3℃，保温31min，淬灭，萃取，洗涤，干燥，过滤得到中间产物；S2、将中间产物降温至0℃，滴加哌嗪，其中2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：3，滴加完毕，维持温度为-1℃，保温33本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伐地那非杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将2‑(2‑乙氧苯基)‑5‑甲基‑7‑丙基咪唑[5,1‑f][1,2,4]‑三氮‑4(3‑氢)‑酮进行磺化反应得到中间产物；S2、将中间产物与哌嗪反应得到伐地那非杂质。

【技术特征摘要】
1.一种伐地那非杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮进行磺化反应得到中间产物；S2、将中间产物与哌嗪反应得到伐地那非杂质。2.根据权利要求1所述伐地那非杂质的制备方法，其特征在于，S1中，磺化反应的磺化剂为氯磺酸和/或硫酸。3.根据权利要求1或2所述伐地那非杂质的制备方法，其特征在于，S1中，磺化反应的磺化剂为氯磺酸。4.根据权利要求1-3任一项所述伐地那非杂质的制备方法，其特征在于，S1的磺化反应过程中，维持温度为0～5℃，保温30～35min。5.根据权利要求1-4任一项所述伐地那非杂质的制备方法，其特征在于，2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：0.5～3。6.根据权利要求1-5任一项所述伐地那非杂质的制备方法，其特征在于，当2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑[5,1-f][1,2,4]-三氮-4(3-氢)-酮与哌嗪的摩尔比为1：0.5～1.0时，伐地那非杂质为2-[2-乙氧基-5-(1-哌嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹明成，
申请(专利权)人：合肥创新医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34