包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及口服制剂，所述制剂包含至少一种活性剂，其中所述活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸与胆碱所成的盐，并且所述制剂还包含至少一层肠溶衣。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及固体剂型，其包含244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种。
技术介绍
244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，也称作“非诺贝特”，属于氯贝特家族，是一种调血脂剂。非诺贝特在例如U. S. 3，907，792，4，895，726， 6，074，670和6，277，405中进行了描述。非诺贝特在商业上可以是很多不同的制剂，用于治疗成人内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的活性代谢产物是 2--2-甲基-丙酸，其也称作非诺贝酸。一种与氯贝特，例如非诺贝特有关的攻击是这些化合物是疏水性的，并且难溶于水。因此，这些化合物的生物利用度(即，它们在消化道中的吸收)比较低。由于疏水性质和非诺贝特在水中的难溶性，在患者摄取食物后非诺贝特在患者的消化道中的吸收增加 (当与患者在禁食条件下摄取非诺贝特相比)。当比较非诺贝特在进食和禁食条件下的生物利用度时，食物效应是不希望的。此外，患者的顺应性是具有食物效应的药物的一个问题，因为患者必须同等地施用药物和摄取食物。近来，已经使用复合技术来克服与非诺贝特有关的食物效应问题。与非诺贝特相反，非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度。但是，溶解度的增强会导致与控制非诺贝酸，非诺贝酸的盐或缓冲的非诺贝酸有关的问题(例如，Cmax超出了包含非诺贝特的参照药物组合物可接受的(认可)的范围)。例如在美国专利申请2005/0148594中描述了包含无定形非诺贝酸的立即释放剂型。如本文所报导，当施用于患者时，包含无定形非诺贝酸的制剂显示了相当于所述公开申请的实施例6所述的包含非诺贝特的胶囊两倍的生物利用度。因此，考虑到上述溶解度的不同，即，不能用非诺贝酸简单地替换该剂型中的非诺贝特。因此，本领域需要包含非诺贝酸、非诺贝酸的盐和/或缓冲的非诺贝酸的固体剂型，其中以这样的方法控制非诺贝酸、非诺贝酸的盐和/或非诺贝酸的缓冲物的释放，以使得当给患者施用所述固体剂型时，所述固体剂型的Cmax不超过包含非诺贝特的参照药物组合物的Cmax的125%。当所述固体剂型的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125%时， 期望所述固体剂型将会提供与参照药物组合物相当的安全性。处于效力方面的原因，本领域也需要非诺贝酸，非诺贝酸的盐和/或非诺贝酸的缓冲物的固体剂型，其显示了与参照药物组合物的AUC类似的AUC。此外，本领域需要非诺贝酸，非诺贝酸的盐和/或缓冲的非诺贝酸的固体剂型，当在进食或禁食条件下施用于患者时没有显著的食物效应。该固体剂型通过给予患者柔性以在进食或禁食条件下服用所述固体剂型来改善患者的顺应性。但是，发展这些固体剂型的时间和资源是足够的。需要在适当的动物模型和/或人类患者中试验该固体剂型。在该试验中，该固体剂型不能达到适当的Cmax和/或AUC，需要随后进行一轮体外试验和体内试验。 因此，如果一个或多个模型可以描述相互关系并提供固体剂型的体外性质和体内应答(例如食物效应、生物等效和Cmax)之间的关系，那么对于本领域技术人员就是有用的。这些模型将会减少发展出这些固体剂型所需的时间和资源的量。此外，这些模型可以提供一种发展和筛选固体模型的指导的程序。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2- -2-甲基-丙酸、2--2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2- -2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一 pH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是(a)在三十(30)分钟小于或等于70% ;(b)在三十 (30)分钟至少0.9%和在三十(30)分钟小于或等于70% ； (c)在六十(60)分钟小于或等于80% ； (d)在六十(60)分钟至少7. 0%和在六十(60)分钟小于或等于80% ； (e)在三十 (30)分钟至少0.9%并小于或等于70%和在六十(60)分钟至少7.0%并小于或等于80%; (f)在九十(90)分钟小于或等于90% ；或(g)在三十(30)分钟至少0.9%并小于或等于 70%，在六十(60)分钟至少7.0%并小于或等于80%和小在九十(90)分钟于或等于90%。在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(g))显示了不超过参照药物组合物的Cmax的125%的Cmax。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即 (a)-(g))的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax ； (2)参照药物组合物的Cmax的至少 125%； (3)参照药物组合物的Cmax的至少1250%; (4)参照药物组合物的Cmax的至少115%; (5)参照药物组合物的Cmax的至少110% ； (6)参照药物组合物的Cmax的至少105% ； (7)参照药物组合物的Cmax的至少100% ；⑶参照药物组合物的Cmax的至少95% ； (9)参照药物组合物的Cmax的至少90%; (10)参照药物组合物的Cmax的至少85%;或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80%。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(g))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65%; (2)参照药物组合物的AUC的至少70%; (3)参照药物组合物的AUC的至少75% ； (4)参照药物组合物的AUC的至少80% ； (5)参照药物组合物的AUC 的至少85% ； (6)参照药物组合物的AUC的至少90% ； (7)参照药物组合物的AUC的至少 95% ；⑶参照药物组合物的AUC的至少100% ； (9)参照药物组合物的AUC的至少105% ；参照药物组合物的AUC的至少110%;(11)参照药物组合物的AUC的至少115%; (12) 参照药物组合物的AUC的至少120% ；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125%。 在另一个方面，本专利技术涉及一种一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-_2_甲基-丙酸的盐或缓冲的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一 PH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是(a)在0.5小时是至少15.0%并小于或等于57. 0% ； (b)在一(1)小时是至少40. 0%并小于或等于70. 0% ；或(c)在0. 5小时是至少15. 0%并小于或等于57. 0%和在一(1)小时是至少40. 0%并小于或等于70. 0%, 进一步地所述固体剂型的溶解性质与时间的平方根相关。在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型是(1)参照药物组合物的AUC的至少 65%；⑵参照药物组合物的AUC的至少70% ； (3)参照药物组合物的AUC的至少75% ； (4) 参照药物组合物的AUC的至少80% ； (5)参照药物组合物的AUC的至少85% ； (6)参照药物组合物的AUC的至少90% ； (7)参照药物组合物的AUC的至少95% ； (8)参照药物组合物的AUC的至少100% ； (9)参照药物组合物的AUC的至少105% ； (10)参照药物组合物的 AUC的至少1本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种口服药物制剂，所述制剂包含至少一种活性剂，其中所述活性剂是２－［４－（４－氯苯甲酰基）苯氧基］－２－甲基－丙酸与胆碱所成的盐，并且所述制剂还包含至少一层肠溶衣。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：朱同，T·R·居，C·M·达维拉，K·R·恩，Y·高，L·E·古斯塔夫森，S·C·亚亚拉曼，D·勒布隆，D·Y·李，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US