索非那新及其盐的制备方法技术

本发明专利技术提供了制备索非那新或其药用酸加成盐的新方法，其包括在酸存在下使得苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯与苯甲醛反应得到可拆分的式(IV)的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯和回收索非那新或其药用酸加成盐。本发明专利技术还提供了所述方法中涉及的新的关键中间体苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯。本发明专利技术还提供了将(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了制备索非那新或其药用酸加成盐的新方法，其包括在酸存在下使得苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯与苯甲醛反应得到可拆分的式(IV)的非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯和回收索非那新或其药用酸加成盐。本专利技术还提供了所述方法中涉及的新的关键中间体苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯。本专利技术还提供了将(R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成非对映异构混合物(S,R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的方法。【专利说明】
本专利技术涉及获得(S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(索非那新(solifenacin))或其酸加成盐，具体而言为其药用酸加成盐的改良方法。本专利技术还涉及用于合成索非那新的新中间体化合物。本专利技术还涉及将(R)-1-苯基_3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成非对映异构混合物(S，R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环_3_基)酯的方法。
技术介绍
索非那新，即(3R)-1-氮杂二环辛_3_基-(IS) _1_苯基_3，4_ 二氢异喹啉-2-(IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或I (S)-苯基-1，2，3,4-四氢异喹啉_2_羧酸3 (R)-奎宁环基酯，也称作YM-905 (为其游离碱形式)，具有下列结构:【权利要求】1.制备索非那新或其酸加成盐的方法，其包括在酸存在下使得式(III)的苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯与苯甲醛反应得到式(IV)的非对映异构混合物(S，R)-1-苯基_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯: 2.权利要求1的制备索非那新或其酸加成盐的方法，其中所述酸选自有机酸、无机酸和路易斯酸。3.权利要求2的制备索非那新或其酸加成盐的方法，其中所述酸选自硫酸、乙酸、甲磺酸、三氟化硼、氯化钛(IV)和氯化锌。4.权利要求1-3中任一项的方法，还包括从式(IV)的非对映异构混合物(S，R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯分离非对映异构体(S，R)和(R，R)并回收式(V)的索非那新或其酸加成盐。5.权利要求4的方法，其中通过分级结晶方法进行分离，所述分级结晶方法包括下列步骤: (i)在溶剂中用有机或无机酸处理式(IV)的非对映异构混合物， (ii)从富含(R)-1-苯基_3，4-二氢异喹啉-2(IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液中分离富含(S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的第一析出物，及 (iii)回收(S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐。6.权利要求5的方法，其中所述酸选自琥珀酸、草酸和硫酸。7.权利要求5或6的方法,还包括: a)用碱或第二种酸处理富含(R)-1-苯基_3，4-二氢异喹啉-2(IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯的母液，及 b)回收非对映异构混合物(S，R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)，其任选地再进行分级结晶方法的下列步骤: (i)用有机或无机酸处理所述非对映异构混合物； (ii)从富含(R)-1-苯基_3，4-二氢异喹啉-2(IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的母液中分离富含(S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐的第二析出物；及 (iii)回收(S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯与所述酸的加成盐。8.权利要求7的方法，其中所述碱或第二酸选自甲磺酸、硫酸、浓盐酸水溶液、叔丁醇钾、氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾锂。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中通过任选地在碱存在下使得2-苯乙基胺与式(I)的化合物在溶剂中反应来制备式(III)的化合物苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯，其中Lv表示离去基团。10.权利要求9的方法，其中所述碱为三烷基胺。11.权利要求9-10中任一项的方法，其中通过使得式Lv-C(O) -Lv的化合物与3 (R)-奎宁醇在溶剂中反应来制备化合物(I)，其中相同或不同的Lv表示离去基团。12.权利要求1-8中任一项的方法，其中通过在碱存在下使得式(II)的化合物与3 (R)-奎宁醇在溶剂中反应来制备(III)，其中Lv表示离去基团。13.权利要求12的方法，其中所述离去基团呈现为式-OR，其中R表示直链或支化的C1-C6烷基或芳基，所述烷基或芳基为任选取代的，所述碱为金属烷氧化物或氢化钠且所述反应任选地在所产生醇的蒸馏下发生。14.权利要求12-13中任一项的方法，其中通过任选地在碱存在下使得2-苯乙基胺与式Lv-C(O)-Lv的化合物在溶剂中反应来制备化合物(II)，其中相同或不同的Lv表示离去基团。15.化合物苯乙基氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(III)或其盐: 16.将(R)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯转化成非对映异构混合物(S，R)-1-苯基-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环_3_基)酯(IV)的方法，其包括下列步骤: -用强酸处理(R)-1-苯基_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或富含(R)-1-苯基_3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯或其酸加成盐的非对映异构混合物，及 -回收所得非对映异构混合物(S，R)-1-苯基_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-羧酸((R)-奎宁环-3-基)酯(IV)。17.权利要求16的转化方法，其中所使用的强酸为甲磺酸、硫酸、浓盐酸水溶液或它们的混合物。18.权利要求17的转化方法，其中所述酸以I或更多当量的量使用，优选5-25当量的量使用。【文档编号】C07D453/02GK103702997SQ201180071807 【公开日】2014年4月2日 申请日期:2011年6月22日 优先权日:2011年6月22日【专利技术者】J.贝萨贝尔芒特, M.科贝拉莫拉托 申请人:伊索凯姆公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备索非那新或其酸加成盐的方法，其包括在酸存在下使得式(III)的苯乙基氨基甲酸(R)?奎宁环?3?基酯与苯甲醛反应得到式(IV)的非对映异构混合物(S,R)?1?苯基?3,4?二氢异喹啉?2(1H)?羧酸((R)?奎宁环?3?基)酯：FDA0000442964520000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J贝萨贝尔芒特，M科贝拉莫拉托，
申请(专利权)人：伊索凯姆公司，
类型：
国别省市：