获得氨酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐的方法技术

本发明专利技术涉及制备氨酯保护的α－氨基酸Ｎ－羧酸酐的方法。本发明专利技术的方法使得能够在催化量的三乙撑二胺的存在下，不加入叔胺型碱而合成氨酯保护的α－氨基酸Ｎ－羧酸酐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备氨酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐的新方法。使用这种新方法，可以在催化量的三乙撑二胺的存在下，由α-氨基酸N-羧酸酐合成氨酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐，而不加入显著量的叔胺型碱。任选受保护的α-氨基酸N-羧酸酐(以首字母缩略词NCA表示)是通常用于形成高分子量聚α-氨基酸和用于制备二肽的酰化剂。NCA是化学性质非常活泼的化合物，其不形成任何不希望的副产物，尤其是通过重排作用，其唯一的反应副产物是二氧化碳。只要NCA与氨基酸的自由氨基官能团反应，就会立即释放出二氧化碳并形成二肽，所述二肽本身也含有自由氨基官能团。该氨基将与NCA反应并形成三肽等。因此NCA可以用于形成聚α-氨基酸，但是它们不能容易地用于连续合成多肽，因为难以控制多重缩合次级反应如低聚反应。文献中已经描述了氨酯基团取代的α-氨基酸N-羧酸酐，它们用于肽的合成。氨酯取代基提供高程度的保护并允许在偶联反应期间使聚合反应最小化。氨酯保护的NCA，下文中简称为UNCA，具有未取代NCA的所有优点而没有未取代NCA的缺点。UNCA允许可控合成多肽，而不需要对羧基进行任何预活化，也不需要加入任何添加剂如N-羟基苯并三唑。因此，在溶液中制备的肽的提纯得以简化，因为该肽合成反应的唯一副产物是二氧化碳。UNCA还是激素或抗AIDS药物合成中非常有用的原料。室温和常压条件下为结晶状态的UNCA在标准的实验室操作和储存条件以及肽合成条件下是稳定的。由NCA合成UNCA的两条主要路线如下1)可以通过烷基或芳烷基氯甲酸酯如Fmoc-Cl(9-芴基甲氧羰基氯甲酸酯)或氯甲酸苄酯与NCA在至少是化学计量量的叔胺的存在下进行缩合而合成UNCA。所述叔胺传统上是N-甲基吗啉，其通过加入盐酸而除去。由此将NCA加入到惰性溶剂如THF的溶液中，并冷却。一次性加入1.1-1.3倍当量的烷基或芳烷基氯甲酸酯，然后缓慢加入至少1.5倍当量的叔胺，例如N-甲基吗啉。所得悬浮液在-25至-5℃的温度下静置1-2小时。接下来，缓慢加入溶解于二氧六环中的盐酸，直至获得约4-5的pH值。过滤除去由此形成的叔胺盐酸盐，浓缩UNCA并使其结晶。该方法的所有步骤均在惰性气体(N2)保护下进行，所有溶剂均在使用前用4分子筛进行干燥(William D.Fuller et al.，Urethane-protected-alpha-amino acidN-carboxyanhydrides and peptide synthesis，Biopolymers，1996，40，183-205)。该合成路线不是非常适用于制备特定保护的α-氨基酸N-羧酸酐，尤其是叔丁氧羰基(t-butoxylcarbonyl)保护的那些，氯甲酸叔丁酯在-20℃以上或在叔胺存在下非常不稳定。2)还可以通过重碳酸二烷基酯与NCA的缩合来合成UNCA。该反应释放醇分子和二氧化碳分子。该合成必须绝对在大量、至少是相对于所用NCA摩尔量为50％摩尔量的叔胺如N-甲基吗啉以及催化量的DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或吡啶的存在下进行(William D.Fuller et al.，Urethane-protected-alpha-amino acidN-carboxyanhydrides and peptide synthesis，Biopolymers，1996，40，183-205)。该合成路线尤其适用于利用重碳酸二叔丁酯合成被叔丁氧羰基保护的α-氨基酸N-羧酸酐。申请WO89/08643描述了具有氨酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐和α-氨基酸N-硫代羧酸酐，其化学式如下 其中，R和R′代表氢原子、烷基、环烷基、由取代烷基所取代的环烷基、芳基或取代芳基，并且至少一个R或R’基团不代表氢原子；R″代表烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；Z代表氧或硫原子，n是0、1或2。这些化合物通过在无水条件下，在过量加入的叔胺型碱的存在下，使NCA与卤甲酸酯在惰性溶剂如甲苯中反应而制备。合成UNCA的现有方法并不令人满意。实际上，上述最好的方法即相对于所用NCA的量使用至少等于50％摩尔量的叔胺型碱的方法仅仅提供约60％的产率，前提是溶剂用4分子筛干燥，并且在-20至-15℃之间进行操作。令人惊奇地发现，使用非常低催化量即相对于所用NCA的摩尔量为少于5摩尔％的三乙撑二胺(TEDA)，而不加入任何叔胺型碱，得到非常好的结果。在本专利技术的范围内，首字母缩略词NCA是指α-氨基酸N-羧酸酐，UNCA是指氨酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐。在本专利技术的意义上，催化量是指显著少于化学计量所需量的量，更具体而言是指少于50％的化学计量所需量的量。本专利技术涉及获得氨酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐(UNCA)的方法，所述UNCA具有化学式I， 化学式I其中R1和R2相同或不同，一起或各自独立地代表氢原子或者天然或合成的α-氨基酸侧链，所述侧链任选具有根据需要的保护官能团；R3代表线型或支化的、饱和或不饱和的C1-C10烷基或者具有7-14个碳原子的芳烷基或烷芳基，该方法的特征在于具有化学式II的α-氨基酸N-羧酸酐(NCA)， 化学式II其中R1和R2具有与化学式I中相同的意义，与相对于化学式II的NCA所用摩尔量为至少1倍当量的化学式III的重碳酸盐， 化学式III其中R3具有与化学式I中相同的意义，在相对于化学式II的NCA所用摩尔量而言为催化量的1，4-二氮杂二环辛烷、也称作三乙撑二胺(TEDA)的存在下，在熔点低于约-20℃的惰性有机溶剂中进行反应。天然或合成α-氨基酸是在链的第一个碳上具有氨基官能团和羧酸官能团的氨基酸。α-氨基酸的其余部分称作α-氨基酸的侧链。R1和R2根据需要由目前用于氨基酸和肽领域的保护基团所保护(Bodansky，Principle of peptide synthesis，Springer-Verlag，1984；Alpha amino-acidN-carboxyanhydrides and related heterocycles，Hans R.Kricherdorf)。R1和R2相同或不同，有利地代表氢原子、线型或支化C1-C8烷基，所述烷基任选地包含一个或多个氨基酸和肽领域中常用的取代基。所述取代基具体选自OH、SH、NH2、NHC(NH)NH2、CONH2、O-(C6-C10芳基)、S-(C1-C6烷基)、COO-(C1-C6烷基)、COO-(C5-C8芳烷基)、尤其是苄酯基。基团R1和R2可以有利地代表C5-C7环烷基，所述环烷基任选地由一个或多个氨基酸和肽领域中常用的基团所取代。所述取代基具体选自卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C6-C10芳基)、C1-C6烷基。R1和R2基团可以有利地代表苯基、萘基、5或6元杂芳基或吲哚基，其任选地被一个或多个氨基酸和肽领域中常用的基团取代。所述取代基具体选自卤素、OH、O-(C1-C6烷基)、O-(C6-C10芳基)、C1-C6烷基。由于显而易见的立体位阻原因，R1和R2不能同时代表环状基团。环状基团是指所述C5-C7环烷基以及所述苯基、萘基、5或6元杂芳基或吲哚基。R1和R2还可以一起形成任选地被一个或多个氨基酸和肽领域中常用的基团取代的C5-C7环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
获得由氨酯保护的α－氨基酸Ｎ－羧酸酐（ＵＮＣＡ）的方法，所述氨酯保护的α－氨基酸Ｎ－羧酸酐（ＵＮＣＡ）具有化学式Ⅰ，＊＊＊化学式Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，一起或各自独立地代表氢原子或者天然或合成的α－氨基酸 侧链，所述侧链任选具有根据需要的保护官能团；Ｒ↑［３］代表饱和或不饱和的、线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基或者具有７－１４个碳原子的芳烷基或烷芳基，该方法的特征在于具有化学式Ⅱ的α－氨基酸Ｎ－羧酸酐（ＮＣＡ），＊＊＊化学 式Ⅱ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］具有与化学式Ⅰ中相同的意义，与相对于化学式Ⅱ的ＮＣＡ所用摩尔量为至少１倍当量的化学式Ⅲ的重碳酸盐，＊＊＊化学式Ⅲ其中Ｒ↑［３］具有与化学式Ⅰ中相同的意义，在相对于化学式Ⅱ的ＮＣＡ所用 摩尔量为催化量的１，４－二氮杂二环［２．２．２］辛烷、也称作三乙撑二胺（ＴＥＤＡ）的存在下，在熔点低于约－２０℃的有机溶剂中进行反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃尔夫莱尔米特，朱利安格里马，安托万帕里斯，
申请(专利权)人：伊索凯姆公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]