一种水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物及其制备方法，该化合物的结构式为

Water soluble poly (ethylene glycol carboxylate) bridge cross sawing ruthenium carbonyl compound and preparation method thereof

The invention discloses a water-soluble poly (ethylene glycol carboxylate) bridge cross sawing ruthenium carbonyl compound and a preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物及其制备方法
本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物及其制备方法。
技术介绍
一氧化碳(CO)由于其对血红蛋白的强亲和力而普遍认为是一种高毒致命的气体分子。由于其无色无味并且难以识别到，CO中毒事件经常发生。尽管CO具有高毒性，近年来科学研究也表明，CO可以在生物体内通过人体血红素的分解以及其它一系列代谢活动产生，并发挥着重要的生理或病理作用，是一种重要的信使分子。通过CO载体及一氧化碳释放分子(CORMs)可作为解决生理环境下传输CO的新方法。然而，现有大部分CORMs先导结构水溶性较差，需有机溶剂溶解后进行释放CO研究，难以用于以水为介质的生物体系。J.Lewis等人首次发现了羧酸与Ru2(CO)4双金属骨架结构桥连配位形式。1977年，H.Schumann等人得到丙酸桥跨含双电子的三叔丁基膦轴向配位的锯马钌羰基物的单晶结构，验证了双配位模式。在此结构中，多功能化的羧酸及含N、P、S原子配体作为配位外界，可分别调控双层锯马结构的稳定性及生物响应性。近年来，锯马羰基钌结构开始应用于生物医学、催化及材料等研究领域(DaltonTrans,1997年,4351-4356页)。M.J.小组发现水溶性CORM-3与蛋白质可快速配位，并失去所有的非羰基配体和一分子的CO，形成蛋白CORM加合物。在溶液体系中、细胞内及老鼠体内，此加合物可自发的释放出CO，表现出抗炎作用。选择功能聚合物的骨架结构，与CORM先导物结合，可以调控目标CORMs水溶解性和靶向释放性能(Angew.Chem.,2015年,第127卷1188-1191页)。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有锯马结构存在的水溶性较差的缺点，提供一种热稳定较好、毒性较低且具有较好的水溶性和生物相容性、能够实现缓释一氧化碳的非离子型水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物，以及该化合物的制备方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是该水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物的结构式如下所示：该化合物的结构式为：结构式中L′代表二甲基亚砜、吡啶、三苯基膦中的任意一种，m为乙二醇结构单元的聚合度，该化合物的分子式为[Ru2(CO)4(μ2-η2-O2CCH2CH2CO2-mPEGn)2(η1-L′)2]，分子式中mPEG代表聚乙二醇单甲醚，n为聚乙二醇单甲醚的数均分子量，n的取值为1000～10000，优选n的取值为2000～5000。上述水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物的制备方法为：在无水无氧和惰性气体保护下，将Ru3(CO)12和聚乙二醇单甲醚丁二酸酯(mPEGn-OOCCH2CH2-COOH)按摩尔比为1:2～4加入甲苯中，110～130℃反应6～12小时，然后将反应液降至40～60℃；将配体溶解于二氯甲烷和甲醇体积比为1:1的混合溶剂后加入反应液中，搅拌反应1～3小时，其中配体的加入量为Ru3(CO)12摩尔量的2～4倍；反应结束后，过滤、干燥、纯化，得到水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物，具体反应方程式如下：上述制备方法中，优选Ru3(CO)12与聚乙二醇单甲醚丁二酸酯、配体的摩尔比为1:3:3。上述的聚乙二醇单甲醚丁二酸酯中聚乙二醇单甲醚部分的数均分子量为1000～10000，优选聚乙二醇单甲醚部分的数均分子量为2000～5000，其是以甲苯为溶剂，在氮气保护下将数均分子量为1000～10000的聚乙二醇单甲醚和丁二酸酐、三乙胺按摩尔比为2:4:3，60℃回流反应8小时制备得到。上述的配体是二甲基亚砜、吡啶、三苯基膦中的任意一种。本专利技术的有益效果如下：1、本专利技术通过对水溶性较差的锯马结构的桥连配体进行聚乙二醇化修饰，不仅增加了锯马结构的热稳定性、生物相容性，降低了分子的毒性，并且极大地增加了分子的水溶性。2、本专利技术合成方法简单，所得聚乙二醇化锯马型化合物在紫外光照射下能够迅速释放CO分子，较好的水溶解性是该化合物在药物应用领域方面的敲门砖。3、本专利技术聚乙二醇化锯马型化合物的半衰期均在150s以上。附图说明图1是实施1～6制备的聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物logP与t1/2关系的柱状图。图2是实施例1制备的聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物对不同浓度RAW264.7细胞存活率影响的柱状图。图3是实施例1制备的聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物对不同浓度HT29细胞存活率影响的柱状图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。实施例1制备分子式如下的聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物：[Ru2(CO)4(μ2-η2-O2CCH2CH2CO2-mPEG2000)2(η1-SO(CH3)2)2]称取200mg(0.31mmol)Ru3(CO)12和1.9688g(0.93mmol)聚乙二醇单甲醚丁二酸酯(mPEG2000-OOCCH2CH2-COOH)置于Schlenk瓶中，采用真空线操作技术，在N2保护下加入5mL干燥的甲苯作为溶剂，120℃加热回流反应8小时，然后将反应液降温至50℃；将66.05μL(0.93mmol)二甲基亚砜溶解于2mL二氯甲烷和甲醇体积比为1:1的混合溶剂后加入到上述降温至50℃的反应液中，50℃搅拌反应2小时，反应结束后过滤，向滤液中加无水乙醚放入冰箱，待析出沉淀后抽滤，室温真空干燥，得到深黄色粉末244mg，即聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物，其产率为56％。所得产物的结构表征数据为：IR(CH2Cl2,cm-1):V(co)＝2047vs,2002m,1973vs,V(co-ester)＝1736m,V(co-acid)＝1574m,1444m；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.17(t,4H,CH2),3.88-3.42(m,PEG),3.36(s,6H,OCH3),2.56(dd,8H,CH2CH2CO2),2.07(s,12H,CH3)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ200.12(CO),186.01(COOCH2),172.28(COO),71.90(PEG),70.53(PEG),68.92(PEG),63.85(PEG),58.98(OCH3),41.93(CH3),31.51(CH2),30.16(CH2)。实施例2制备分子式如下的聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物：[Ru2(CO)4(μ2-η2-O2CCH2CH2CO2-mPEG2000)2(η1-NC5H5)2]在实施例1中，所用的二甲基亚砜用等摩尔吡啶替换，其它步骤与实施例1相同，得到淡绿色粉末状固体276mg，即聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物，其产率为48％。所得产物的结构表征数据为：IR(CH2Cl2,cm-1):V(co)＝2024vs,1973m,1940vs,V(co-ester)＝1735m,V(co-acid)＝1581m,1448m；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,4H,NC5H5),7.84(t,2H,NC5H5),7.51-7.40(m,4H,NC5H5),4.12(t,4H,CH2),3.84-3.40本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物，其特征在于该化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物，其特征在于该化合物的结构式为：结构式中L′代表二甲基亚砜、吡啶、三苯基膦中的任意一种，m为乙二醇结构单元的聚合度，该化合物的分子式为[Ru2(CO)4(μ2-η2-O2CCH2CH2CO2-mPEGn)2(η1-L′)2]，分子式中mPEG代表聚乙二醇单甲醚，n为聚乙二醇单甲醚的数均分子量，n的取值为1000～10000。2.根据权利要求1所述的水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物，其特征在于：所述的n的取值为2000～5000。3.一种权利要求1所述的水溶性聚乙二醇羧酸酯桥跨锯马羰基钌化合物的制备方法，其特征在于：在无水无氧和惰性气体保护下，将Ru3(CO)12和聚乙二醇单甲醚丁二酸酯按摩尔比为1:2～4加入甲苯中，110～130℃反应6～12小时，然...

【专利技术属性】
技术研发人员：张伟强，胡永霞，孙红霞，张霞丽，杨淑红，魏贞，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61