聚多巴胺和聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种聚多巴胺和聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用，具体地，其制备方法包括以下步骤：1)将介孔二氧化硅和药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有药物的介孔二氧化硅初始纳米粒；2)将初始纳米粒加入溶液中，并加入多巴胺盐酸盐，反应至完全，分离获得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；3)将被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒加入弱碱水溶液，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，反应至完全后分离获得肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。本发明专利技术的纳米粒的制备方法简单，无污染，具有良好的生物相容性及生物可降解性，肺癌有治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
聚多巴胺和聚乙二醇维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用。
技术介绍
肺是人体重要的呼吸器官，也可以起到调节体温的作用，同时也是免疫系统的一部分。因此肺是人体最为关键的器官之一，但也是人体最易受损的器官之一。肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其中男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率和死亡率均占第二位。鉴于其高发病率和高死亡率，肺癌已严重威胁人类的健康。目前治疗肺癌的方法主要包括化学治疗、放射疗法、外科手术、基因治疗等。发展比较早且使用广泛的治疗方法是化学治疗和放射疗法，但其有如下一些缺点：一方面，无论是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，对一些药物都有一定的耐药性，影响了抗癌药物的疗效，对肺癌的治疗是一种极大障碍。另一方面，传统治疗手段不能有效区分癌细胞和正常细胞，特别是化疗及一些蛋白质药物具有很高的细胞毒性，在杀灭癌细胞的同时也对正常机体器官造成很大损伤。P-糖蛋白(P-gP)是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，具有能量依赖性“药泵”功能。P-gP既能与药物结合，又能与ATP结合。在ATP提供能量下，P-gP使细胞内药物泵出细胞外，减低了细胞内的药物浓度，从而使细胞产生耐药性。TPGS可以抑制P-gP的活性，进而抑制癌细胞的多药耐药性，提高药物对于肿瘤的治疗效果。TPGS具有两亲结构，可以提高疏水型药物分子的渗透性。此外，研究表明，TPGS可以增强药物的细胞毒性，提高药物的溶解度，提高药物的细胞摄取量。目前，关于体内抗多药耐药功能的药物载体成功用于临床报道极其少见，导致抗耐药型药物的临床应用进展缓慢。介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)由于其缓释、控释的特点，被公认为是一种优良的抗癌药物载体系统。介孔二氧化硅具有良好的生物相容性和生物可降解性，在人体无毒，无积累。由于其高比表面和大孔隙度的特点，介孔二氧化硅拥有高的药物包封率和载药量。因此它在生物医学领域具有很诱人的应用前景和极高的商业价值，广泛应用于负载抗癌药的纳米药物。另外，通过对硅球表面的修饰，可以引入其他基团，如增加靶向的基团和抗多要耐药性的基团等。新配体的导入要求纳米粒子表面有可链接的反应官能团，在纳米药物表面修饰一层聚多巴胺(polydopamine，pD)被认为是一种在纳米药物表面引入化学反应官能团较简单的方法，多巴胺的分子结构如下：
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒。本专利技术的第二个目的是提供一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的应用。本专利技术一个方面提供了一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征是包括如下步骤：1)将介孔二氧化硅和药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有药物的介孔二氧化硅初始纳米粒；2)将步骤1)所得介孔二氧化硅初始纳米粒加入溶液中，并加入多巴胺盐酸盐，反应至完全，分离获得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；3)将步骤2)所得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒加入弱碱水溶液，加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，反应至完全后分离获得聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。在本专利技术的技术方案中，所述药物为抗肿瘤药物，优选为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、香豆素-6、顺铂、5-氟尿嘧啶、喜树碱、布洛芬或10-羟基喜树碱。在本专利技术的技术方案中，溶剂选自能够溶解药物的溶剂，优选为水溶液或有机试剂，更优选为水、缓冲盐溶液、丙酮、二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。在本专利技术的技术方案中，步骤1)中介孔二氧化硅与药物的比例为，介孔二氧化硅：药物＝10：1-10，优选地，步骤1)中药物加入溶液中的浓度为0.2mg/ml-5mg/ml。在本专利技术的技术方案中，步骤2)中加入多巴胺盐酸盐至其浓度为0.2-1.0mg/mL。在本专利技术的技术方案中，步骤2)中的溶液选自pH＝8-9的PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液。在本专利技术的技术方案中，步骤3)中弱碱性溶液的pH为8.5～12，优选地，弱碱性溶液选自PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液。在本专利技术的技术方案中，步骤3)中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯至其浓度为0.1～10mg/mL；优选地，步骤1)和步骤2)中纳米粒加入溶液中的浓度为0.1mg/ml-1mg/ml。在本专利技术的技术方案中，步骤1)或步骤2)中的分离为机械分离，选自离心分离、过滤分离。本专利技术另一个方面提供了前述制备方法制备获得的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。本专利技术再一个方面提供了前述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米在制备治疗抗肿瘤的药物中的用途，或在作为药物靶向传递载体的药物中的用途。在本专利技术的一个具体技术方案中，提供了一种聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：(1)按比例，称取100mg介孔二氧化硅和10～100mg的亲水或疏水性药物，溶于8～10ml去离子水(亲水性药物)或2～8ml有机溶剂(疏水性药物)中，在搅拌条件下，反应12～36小时，10000～15000rpm离心10～20min，弃上清液，用去离子水洗涤，沉淀真空干燥得载抗癌药物的初始硅球纳米粒；(2)按1mg～10mg:1mL的比例将所述初始纳米粒重悬于10mM，pH＝8.5的Tris缓冲液中，加入多巴胺盐酸盐使浓度为0.2～1.0mg/mL，反应3～12小时，10000～15000rpm离心15～20min，收集沉淀，用去离子水洗涤，真空干燥，获得载有药物的被聚多巴胺包裹的硅球纳米粒；(3)按1mg～10mg:1mL的比例将载有药物的被聚多巴胺包裹的硅球纳米粒分散在pH为8.5～12的弱碱水溶液中，加入TPGS使浓度为0.1～10mg/mL，反应3～12小时，10000～15000rpm离心15-20min，收集纳米粒子，用去离子水洗涤，冷冻干燥,得PDA和TPGS修饰的用于耐药型肺癌治疗的介孔二氧化硅纳米粒。药物选自阿霉素、盐酸阿霉素、香豆素-6、顺铂、地昔帕明、5-氟尿嘧啶、喜树碱、布洛芬或10-羟基喜树碱。弱碱水溶液为PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液。上述方法制备的聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒。上述聚多巴胺和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒在制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其包括如下步骤：1)将介孔二氧化硅和药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有药物的介孔二氧化硅初始纳米粒；2)将步骤1)所得介孔二氧化硅初始纳米粒加入溶液中，并加入多巴胺盐酸盐，反应至完全，分离获得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；3)将步骤2)所得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒加入弱碱水溶液，加入氨基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，反应至完全后分离获得聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其包括如下步骤：1)将介孔二氧化硅和药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有药物的介孔二氧化硅初始纳米粒；2)将步骤1)所得介孔二氧化硅初始纳米粒加入溶液中，并加入多巴胺盐酸盐，反应至完全，分离获得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；3)将步骤2)所得载有药物的被聚多巴胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒加入弱碱水溶液，加入氨基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，反应至完全后分离获得聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚多巴胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒。2.根据权利要求1所述的制备方法，所述药物为抗肿瘤药物，优选为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、香豆素-6、顺铂、5-氟尿嘧啶、喜树碱、布洛芬或10-羟基喜树碱。3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，权利要求1中的溶剂选自能够溶解药物的溶剂，优选为水溶液或有机试剂，更优选为水、缓冲盐溶液、丙酮、二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，步骤1)中介孔二氧化硅与药物的比例为，介孔二氧化硅：药物＝10：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾小伟，梅林，黄来强，程伟，刘赣，杨彪，
申请(专利权)人：清华大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东,44