用于治疗精神分裂症的[1,8]萘啶-2-酮类和相关化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（１）的化合物，其中Ｇ、Ａ、Ｚ、Ｑ、Ｘ、Ｙ和Ｒ１和Ｒ２如本说明书中所定义；本发明专利技术还涉及含有通式（１）化合物的药物组合物及其在治疗中枢神经系统和其它障碍中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,8]萘啶－2－酮类和相关化合物的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及萘啶-2-酮类和相关化合物、这类化合物的制备方法、含有它们的药物组合物和这些化合物在治疗精神分裂症和其它中枢神经系统(CNS)疾病中的应用。本专利技术的萘啶-2-酮类和相关化合物结合多巴胺D2受体。它们中的某些表现出作为D2受体的部分激动药的活性，而其中的其它化合物表现出作为这类受体的拮抗剂的活性。用于治疗精神分裂症的其它杂环衍生物在1994年9月27日授权的美国专利US5,350,747和在2000年10月3日授权的美国专利US 6,127,357中涉及。将这些专利的全部内容引入本文作为参考。已经描述用作抗精神病药的其它杂环衍生物为1993年3月18日公布的PCT专利公开号WO 93/04684和1990年12月19日公布的欧洲专利申请EP 402644A中涉及的那些化合物。将这些专利申请的全部内容引入本文作为参考。专利技术概述本专利技术涉及通式1的化合物及这类化合物的药物上可接受的盐 其中G为 或 A为-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-或-(CH2)mNH-，其中m为2-5的整数且其中-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-和-(CH2)mNH-的碳或氮原子之一或两个可以任选和独立地被一个或两个独立地选自氟和甲基的取代基取代或被与同一碳原子连接的两个取代基取代，这两个取代基与它们所连接的碳一起形成螺环丙基或螺环丁基环；D为N、C或CH，条件是当D为N时，每个与D共价结合的碳原子通过单键连接；Z和Q独立为N、C或CH，条件是Z和Q中至少一个为N；-X_ Y-为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NH-、-NH-CH2-、-N＝CH-、-CH＝N-、-O-CH2-或-CH2-O-，其中-X_ Y-可以在任意可利用的结合位置上任选被1-4个取代基R2、R2′、R3和R3′取代；V和W独立为N、C或CH；环AA为饱和或不饱和的5-、6-或7-元碳环，其中不与基团(ii)的苯并环共有的环AA的碳原子中的1、2或3个可以任选和独立地被氮、氧或硫原子取代；R1为氢、-C(＝O)CH3或(C1-C3)烷基；R2、R2’、R3和R3’独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；R6和R7独立地选自氢和甲基；R8、R9、R10、R11和R12独立地选自氢、卤素、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基、芳基和芳氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3的烷基部分和所述的芳基和芳氧基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；R13和R14独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代。本专利技术还涉及药物组合物，它包括治疗有效量的通式1的化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。通式1的化合物具有有用的药物和医疗特性。本专利技术还涉及用于治疗选自如下的哺乳动物、包括人的障碍或病症的方法单一发作性或复发性严重抑郁性障碍；心境恶劣障碍；抑郁性神经症和官能性抑郁症；忧郁性抑郁症，包括食欲缺乏、体重减轻、失眠、较早晨醒或精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)，包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激越或兴奋增盛、季节性情感障碍和儿科抑郁症；双相性精神障碍或躁狂忧郁，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性障碍；品行障碍；破坏性行为障碍；注意力不集中活动过度障碍(ADHD)；与智力低下相关的行为障碍、孤独症和品行障碍；焦虑症，诸如带有或不带有旷野恐怖的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的旷野恐怖、特异恐怖，例如特定动物恐怖，社交焦虑症，社交恐怖症，强迫观念与形为障碍，应激反应障碍，包括创伤后精神紧张性障碍和急性应激障碍，和广泛性焦虑症；边缘型人格障碍；精神分裂症和其它精神障碍，例如精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、带有妄想或幻觉的精神障碍；焦虑症的精神性发作；与精神病相关的焦虑症；精神病性情感障碍，诸如严重的抑郁性障碍；与精神障碍相关的心境障碍，诸如急性躁狂和与双相性精神障碍相关的抑郁症；与精神分裂症相关的心境障碍；谵妄、痴呆和遗忘性以及其它认知性或神经变性疾病，诸如帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆，例如因HIV疾病、头部创伤、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅病导致或因多发病因导致的痴呆；运动失调，诸如运动不能，运动障碍，包括家族性发作性运动障碍、痉挛状态、图雷特综合征、Scott综合征、PALSYS和运动不能性强直综合征；锥体束外运动失调，诸如药物诱发的运动失调，例如精神抑制药诱发的帕金森综合征、精神抑制药的恶性综合征、精神抑制药诱发的急性张力障碍、精神抑制药诱发的急性静坐不能、精神抑制药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤；化学品依赖和成瘾(例如酒精、海洛因、可卡因、苯二氮_类、烟碱或苯巴比妥依赖或成瘾)和行为成瘾，诸如赌博成瘾；和眼病，诸如青光眼和缺血性视网膜病；该方法包括对需要这类治疗的哺乳动物给予有效治疗这类障碍或病症量的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。本专利技术还涉及用于治疗如上所述的任何障碍或病症的药物组合物，该药物组合物包括有效治疗这类障碍或病症量的通式1的化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。本专利技术还涉及制备如下通式6的化合物的方法。通式6的化合物适合于用作合成通式1化合物的中间体 其中P为H、苄基、对-甲氧基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基；n为1-4的整数；Q、Z、-X_ Y-、R1、R4和R5与对上述通式1所定义的相同。制备通式6化合物的方法包括在有碱和相转移催化剂存在下使通式5的化合物与通式PO(CH2)nCH2OH的化合物反应，其中通式5化合物的结构式如下 其中Q、Z、X、Y、R1、R4和R5如上述通式1中所定义；且R13为Cl、F、Br、S(O)Me或SO2Me。本专利技术还涉及制备权利要求1的化合物的方法，其中A为-(CH2)mO-且m为2-5的整数，该方法包括使通式4a的化合物与如下通式的化合物在有碱存在下反应，其中通式4a化合物的结构式如下 其中Q、Z、-X_ Y-、R1、R4和R5如通式1中所定义，并且n为1-4的整数；且如下通式的化合物的结构式如下 其中G如上述通式1中所定义。在该方法中，G优选为如下通式的结构 其本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式１的化合物及这类化合物的药物上可接受的盐：＊＊＊１其中Ｇ为：＊＊＊　Ａ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨ↓［２］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨ－，其中ｍ为２－５的整数 且其中－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨ↓［２］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ－和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨ－的碳或氮原子之一或两个可以任选和独立地被一个或两个独立地选自氟和甲基的取代基取代或被与同一碳原子连接的两个取代基取代，这两个取代基与它们所连接的碳一起形成螺环丙基或螺环丁基环；Ｄ为Ｎ、Ｃ或ＣＨ，条件是当Ｄ为Ｎ时，每个与Ｄ共价结合的碳原子通过单键连接；Ｚ和Ｑ独立为Ｎ、Ｃ或ＣＨ，条件是Ｚ和Ｑ中至少一个为Ｎ；－Ｘ＊Ｙ－为－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］ －、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，其中－Ｘ＊Ｙ－可以在任意可利用的结合位置上任选被１－４个取代基Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２′］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］取代；Ｖ和Ｗ独立为Ｎ、Ｃ或ＣＨ；环ＡＡ为饱和或不饱和的５－、６－或７－元碳环，其中不与基团（ｉｉ）的苯并环共有的环ＡＡ的碳原子中的１、２或３个可以任选和独立地被氮、氧或硫原子取代；Ｒ↑［１］为氢、－Ｃ（＝ Ｏ）ＣＨ↓［３］或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２′］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３′］独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，其 中（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］基团的烷基部分可以任选被１－３个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、－Ｃ（＝ Ｏ）ＣＨ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，其中（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ↓［３］基团的烷基部分可以任选被１－３个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢和甲基；Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J克拉克，J戴维斯，D菲弗，L费，L弗兰克林，K汉尼戈，D约翰逊，B尼切尔森，欧立公，JT雷派恩，M沃尔特斯，AD怀特，朱志健，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]