环烷基肼环外衍生物和杂环烷基肼环外衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及环烷基肼的环外衍生物以及杂环烷基肼的环外衍生物的合成方法。本发明专利技术的特征在于，该方法包括通过使杂环胺与一氯胺反应、加入无水氢氧化钠，使含有所述合成衍生物的溶液分层成有机相和水相的步骤。根据本发明专利技术，收集没有反应的起始胺并且不经任何附加处理而直接重复利用。与其他已知技术相比，本发明专利技术还可用于以低成本获得杂环烷基肼或环烷基肼衍生物的对应环外衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成环烷基肼的环外衍生物以及杂环烷基肼的环外衍生物的新方法。
技术介绍
环烷基肼以及杂环烷基肼的环外衍生物特别是N-氨基哌啶经常被用作制药中间体。目前，在科学文献中所描述的合成环烷基肼以及杂环烷基肼的环外衍生物的方法求助于脲和亚硝胺。例如，对于N-氨基哌啶的合成，第一种合成方法分三步实施，步骤为制备1-哌啶基脲，接着用次氯酸钠氧化，然后在浓氢氧化钠溶液的作用下，将所形成的1-哌啶基-3-氯-脲转化为N-氨基哌啶。第二种方法由以下步骤组成哌啶的亚硝化、接着使亚硝化衍生物(1-亚硝基哌啶)化学加氢(LiAlH4)或催化加氢(Zn/AcOH)。在所有的情况下，亚硝化化合物必须通过蒸馏纯化。该方法得到相当好的产率(75％)。但是，由于毒性原因，必须非常谨慎地处理来自第一步的产物(高致癌性化合物)，这在工业水平上存在生产问题。而且，使用LiAlH4要求不存在痕量的水、密封反应器和无水溶剂(二乙醚)，其结果是增加了反应混合物燃烧的风险。而且，已知为了制备不同的肼常常求助于所谓“Raschig”反应，该反应包括通过使氨与次氯酸钠溶液反应合成一氯胺以及使由此形成的一氯胺与胺反应以获得对应的肼。该方法需要两个独立的步骤，第一步是合成一氯胺的低温步骤，第二步是在进行肼的实际合成期间的高温步骤。另外，一氯胺必须在中间溶液中存在充分过量的胺，以避免二次降解反应，其次这种方法需要极大量的待处理溶液。但是，这种方法不能用于制备所有的环外烷基和杂烷基肼，特别是不能制备在高沸腾温度下表现出热分解的有机肼。具体而言，合成溶液的处理需要萃取水和随后的胺，这需要昂贵的操作。专利EP 0 277 267描述了N-氨基氮杂-3双环辛烷的连续合成方法，其特征在于，在碱性介质中、-15℃--7℃的温度下，使氢氧化铵和氯化铵溶液与次氯酸钠水溶液反应，随后所形成的一氯胺与氮杂-3双环辛烷在装有同轴叶片式搅拌器的适当反应器中的两相介质中、30℃-90℃温度下以及碱性介质中反应，从反应介质中分离氨，然后通过蒸馏回收未反应的氮杂-3双环辛烷，接着将氢氧化钠加入反应介质中，利用分层来分离N-氨基氮杂-3双环辛烷浓溶液，如果需要，通过蒸馏来纯化由此获得的肼。在形成N-氨基氮杂-3双环辛烷并冷却之后，使反应溶液脱气以去除氨，通过在大气压力和约90-100℃的温度下的常规蒸馏，使未反应的氨基-3双环辛烷从反应介质中分离。在这些条件下，获得水溶液形式的胺，其中含有30％浓度的氮杂-3双环辛烷。重复利用该溶液。
技术实现思路
现在，本专利技术人已经专利技术了合成环烷基肼的环外衍生物以及杂环烷基肼的环外衍生物的新方法，特别是合成N-氨基哌啶的方法。连续实施的这种方法部分基于Raschig法的调换，它包括在低温下通过次氯酸钠与氨作用来制备一氯胺，然后根据温度在均匀或非均匀介质中使所产生的一氯胺与杂环胺作用，接着萃取由此形成的肼。回收起始胺并且任选将其立即重新注入一氯胺而不经过附加处理。在本专利技术中，为了简便起见，环烷基肼的环外衍生物以及杂环烷基肼的环外衍生物可以用术语“肼”表示。在本专利技术的意义中，措辞“环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物”理解为“环烷基肼的环外衍生物或杂环烷基肼的环外衍生物”。同样，杂环胺可以用“胺”表示。因此本专利技术涉及合成环烷基肼的环外衍生物和杂环烷基肼的环外衍生物的方法，特征在于该方法包括下列连续步骤 a)通过在碱性介质中、30-60℃的温度下，使一氯胺与杂环胺反应，从而在合适的反应器中合成环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物；然后b)在冷却使得温度不超过化合物的沸点的条件下，通过加入无水氢氧化钠使在步骤a之后获得的溶液分层为有机相和水相，和c)任选地，通过蒸馏所得的有机相，来分离环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物有利地具有化学式(I) 其中环的一个碳原子任选由选自氮或氧原子的杂原子取代，相同或不同的R1和R2代表氢原子或C1-C6烷基，或R1和R2一起形成C3-C8环烷基，n等于1-3。环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物还有利地选自N-氨基哌啶、N-氨基吗啉、N-氨基-2，6-二甲基-哌啶、N-氨基吡咯烷、N-氨基氮杂_、N-氨基-4-甲基-哌嗪。有利的是，将步骤a的反应器置于惰性气氛中，具体是在氩气或氮气流下。步骤a中所述合适的反应器优选是搅拌管式反应器。使用管式反应器可避免新生的肼和一氯胺之间接触，由此避免在这两种试剂之间的氧化还原反应。反应前沿沿着管移动并且肼不再与注入反应器底部的一氯胺接触。根据本专利技术的一个有利变化方案，步骤a的反应介质中氢氧基离子的浓度为0.3-0.8mol/l。杂环胺和一氯胺的摩尔浓度之比必须有利地为4-10，包括端值。反应时间可以变化并且取决于进行反应的温度以及反应物的浓度比。例如在合成N-氨基哌啶的情况下，在给定的浓度比范围内，在25℃下反应时间是约20秒-2分钟，在60℃下是约4秒-30秒。根据本专利技术的一个有利实施方案，在步骤a之前，通过加入强碱溶液例如氢氧化钠溶液使混合器中氢氧化钠溶液的重量浓度为2％-6％而使一氯胺碱化。有利的是将所述混合器保持在-10-5℃的温度下。因此，有利的是，一氯胺与杂环胺的反应在氢氧化钠水溶液的存在下加热进行。当环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物的合成反应完成时，即离开步骤a)的反应器时，反应介质中的氢氧化钠浓度为约0.3mol/L。氢氧化钠浓度必须不太高，否则反应混合物可通过盐析而分层。在这种情况下，必须使用搅拌活塞式反应器。在肼合成反应期间，还形成盐酸，并且在混合期间必须避免胺的任何局部质子化，以避免形成取代氯胺。例如，对于合成N-氨基哌啶而言，被盐酸质子化的哌啶(哌啶_)可以与一氯胺反应以形成1-氯哌啶，然后1-氯哌啶可以与氢氧基离子反应形成2，3，4，5-四氢吡啶，然后其可三聚化。一氯胺的碱化即加入强碱例如氢氧化钠能够中和所形成的酸。强碱的加入量必须足以中和所有形成的酸。另外，肼的形成速率随介质的碱度增加而增加，对降解反应例如通过氯胺氧化新生肼的速率而言情况并非如此。在步骤b期间，无水氢氧化钠的加入量为使得氢氧化钠的重量百分数为10％-35％，优选30％。在这些条件下，介质分层为两相，其中一相富集了在轻相(有机相)中所形成的环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。这种用氢氧化钠处理使得可通过分层去除存在于反应介质中的水和在下层相(水相)中萃取盐和任选的氨。例如对于合成N-氨基哌啶，步骤b的分层介质的温度必须不超过80℃。根据本专利技术的第一有利实施方案，在步骤a)中加入无水杂环胺形式的杂环胺。有利的是，同时将一氯胺优选碱化一氯胺和无水杂环胺引入反应器。以一定的流速加入杂环胺和一氯胺，使得无水杂环胺和一氯胺的摩尔浓度比有利地为4-10，可包括端值。可以在非均匀介质中进行环烷基肼和杂环烷基肼的环外衍生物的部分合成反应。有利的是，在步骤b)中加入无水氢氧化钠，使得氢氧化钠的重量百分比为15％-35％，可使得介质分层为两相，其中一相即上层相或有机相实际上富集全部有机物，即环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物和杂环胺。这种处理的优点在于，可根据胺和肼分子的有机特征(碳原子数)，一步去除80wt％-90wt％的存在于反应介质中的水，并且可在下层相(水相)中利用盐萃取氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成环烷基肼和杂环烷基肼的环外衍生物的方法，其特征在于该方法包括下列连续步骤：ａ）通过使一氯胺在碱性介质中于３０－６０℃的温度下与杂环胺反应，从而在合适的反应器中合成环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物；然后ｂ）在冷却使得温 度不超过化合物的沸点的条件下，通过加入无水氢氧化钠使在步骤ａ）获得的溶液分层为有机相和水相，和ｃ）任选地，通过蒸馏所得的有机相，来分离环烷基肼或杂环烷基肼的环外衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨利德拉吕，塞西尔科拉斯杜里舍，雅克贝尔泰，菲利普勒朗，
申请(专利权)人：伊索凯姆公司，国家科学研究中心，克洛德贝纳尔里昂第一大学，
类型：发明
国别省市：FR[法国]