肼衍生物制造技术

通式（Ⅰ）的肼衍生物，其中Ｒ↑［１］代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基－低级烷基，芳基，或芳基－低级烷基，Ｒ↑［２］代表杂环基或ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［３］代表氢，低级烷基，卤素－低级烷基，氰基－低级烷基，羟基－低级烷基，氨基－低级烷基，低级烷氧基－低级烷基，低级烷氧基羰基－低级烷基，低级环烷基－低级烷基，芳基－低级烷基，杂环基－低级烷基，杂环基羰基－低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基，杂芳基，或芳基－低级烷基，Ｒ↑［４］代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基－低级烷基，或通式为－Ｚ－芳基，－Ｚ－杂环基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ＝ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］的基团，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地代表氢或低级烷基，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地代表氢或低级烷基，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］一起代表低级亚烷基，其中一个ＣＨ↓［２］基团被一个杂原子任选取代；Ｘ和Ｚ各自代表间隔基；并且ｎ为０，１或２，及其适合药用的盐，可抑制细胞释放肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）。它们可用作药物，特别是治疗发炎和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病体质，心血管疾病，发烧，出血和败血症的药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型肼衍生物，其制备方法及含有这些衍生物的药物制剂。本专利技术提供的新型肼衍生物是通式如下的化合物 其中R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基，或芳基-低级烷基；R2代表杂环基或NR5R6；R3代表氢，低级烷基，卤素-低级烷基，氰基-低级烷基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，杂环基羰基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基，杂芳基，或芳基-低级烷基；R4代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，或通式为-Z-芳基，-Z-杂环基或-(CH2)n-CH＝CR7R8的基团；R5和R6各自独立地代表氢或低级烷基；R7和R8各自独立地代表氢或低级烷基，或R7和R8一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团被一个杂原子任选取代；X和Z 各自代表间隔基；并且n 为0，1或2；及其适合药用的盐。本专利技术还涉及含有如上所述化合物或其适合药用的盐及无治疗活性的载体材料的药物，和制备这种药物的方法。本专利技术还涉及用于合成上述化合物的新型中间体。而且，本专利技术涉及制备通式(I)的化合物的方法。另一方面，本专利技术涉及通式(I)的化合物或其适合药用的盐在治疗疾病中的应用。还有一方面，本专利技术涉及通式(I)的化合物或其适合药用的盐在制剂或药物中的应用，所述制剂或药物可用于治疗发炎和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病体质，心血管疾病，发烧，出血和败血症。本专利技术提供的肼衍生物是细胞释放的肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂。它们可用作药物，特别是用于治疗发炎和自身免疫疾病(例如风湿性关节炎，肠炎病，多发性硬化症和牛皮癣)，骨关节炎，呼吸疾病(例如哮喘和慢性肺梗阻疾病)，肿瘤，恶病体质，心血管疾病(例如充血性心力衰竭)，发烧，出血和败血症。与结构上相关的异羟肟酸衍生物相反，本专利技术提供的肼衍生物对基质金属蛋白酶(MMP)家族，例如胶原酶，基质溶素和明胶酶，仅显示出弱的抑制活性。本文中，单独地或在如“卤素-低级烷基”或“低级环烷基-低级烷基”中组合使用的术语“低级烷基”，是指含有最高达8个碳原子，优选最高达4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。术语“卤素-低级烷基”，是指带有一个或多个卤原子的如前所定义的低级烷基。卤素-低级烷基的实例为氯甲基，三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。单独地或如在“低级烷氧基-羰基”中组合使用的术语“低级烷氧基”，是指通过氧原子结合的如上所定义的低级烷基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。低级烷氧基羰基的实例为甲氧基羰基，乙氧基羰基等。单独地或如在“低级环烷基-低级烷基”中组合使用的术语“低级环烷基”，是指含3～7个碳原子的环烷基，即，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。低级环烷基-低级烷基的实例为环丙基甲基，2-环丁基乙基和3-环己基丙基。术语“低级烯基”是指含有2～7个碳原子的烯基，例如烯丙基，乙烯基和丁烯基。术语“低级炔基”是指含有2～7个碳原子的炔基，例如炔丙基或丁炔基。单独地或如在“芳基-低级烷基”中组合使用的术语“芳基”，是指被卤素，即氟，氯，溴或碘，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，低级烷氧基羰基，硝基，苯基等任选取代的苯基或萘基，例如苯基，1-萘基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，4-硝基苯基和4-甲氧基羰基苯基。芳基-低级烷基的典型实例为苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，3-羟基苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，2-苯基乙基，3，4-二甲氧基苯乙基等。单独地或如在“杂环基-低级烷基”中组合使用的术语“杂环基”，是指通过C原子或二级N原子(即-NH-)结合的4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，或5-或6-元芳香杂环，该基团含有1个或多个选自氮，硫和氧的杂原子和/或SO或SO2基团，并且该基团可以被例如卤素，低级烷基，低级烷氧基和/或氧，和/或任选的苯稠和环任选取代。这种杂环基的实例为吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗啉基，噻吗啉基，噻吗啉基S，S-二氧化物，六氢吖康因基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，氧杂环丁烷基，咪唑烷基，二氧戊环基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基，异吲哚基，例如苯二甲酰亚氨基，喹啉基和异喹啉基。术语“杂环基羰基”，是指通过二级N原子结合到C(O)上的如前所定义的杂环基。这种杂环基羰基的典型实例为吗啉代羰基。术语“杂芳基”，是指在“杂环基”定义范围内的芳香杂环基。术语“卤素”，是指氟，氯，溴或碘，除非特别指出与此相反。用X表示的间隔基可以是例如，通式为-(CH2)1-5-或-(CH2)1-Y-(CH2)m-的基团，其中l和m各自独立地为0，1或2，并且Y代表亚芳基，低级亚环烷基或亚杂环基。用Z表示的间隔基可以是例如，通式为-(CH2)p-W-(CH2)q-的基团，其中p和q各自独立地为0，1，2或3，并且W可以不存在，或优选代表-CH＝CH-，-C≡C-，-S-，-O-，-NH-，-NHCO-，-CONH-，-SO2-，-NHSO2-，-SO2NH-，-NHCONH-或-NHSO2NH-。术语“亚芳基”，“低级亚环烷基”，“低级亚烷基”和“亚杂环基”，分别指二价的如前所定义的芳基，低级环烷基，低级烷基，及杂环基。酸性的通式I的化合物，与碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙，氢氧化钡和氢氧化镁等，形成适合药用的盐。那些碱性的通式I的化合物，可以与无机酸，例如，诸如盐酸和氢溴酸的氢卤酸，硫酸，硝酸和磷酸，和有机酸，例如乙酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，柠檬酸，甲磺酸和对甲苯磺酸，形成适合药用的盐。应该明白，尽管此处列出的化学式显示了各个化合物的绝对立体化学，但本专利技术包括的不仅是所指出的立体异构体，还包括相应的外消旋物和非对映异构体混合物。而且，当Z代表的间隔基含有烯烃双键时，如-CH2-CH＝CH-，可具有(E)或(Z)构型，优选(E)构型。优选的通式I的化合物为这样一些化合物，其中R1代表低级烷基，特别是异丁基。R2优选代表吡啶基，特别是2-比啶基，或NR5R6，其中R5和R6各自代表氢原子，或各自代表甲基或乙基，或R5和R6一起代表其中一个CH2基团被氧原子取代的低级亚烷基，特别是3-氧杂亚戊基，即R2为吗啉基。R3优选代表低级烷基，特别是异丁基。R4优选代表通式为-Z-芳基的基团，特别是其中Z代表-(CH2)2-或-CH2CH＝CH-，并且芳基代表苯基的基团。X优选代表-(CH2)1-4或-CH2-Y-，其中Y代表亚芳基，特别是亚苯基，最优选为邻亚苯基。本专利技术提供的优选化合物的实例为(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)--2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；2’-(2-氨基苯磺酰基)-2(R)--2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；(E)-2’--2(R)--2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；(E)-2’-(3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式如下的化合物：＊＊＊（１）其中：Ｒ↑［１］代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基－低级烷基，芳基，或芳基－低级烷基；Ｒ↑［２］代表杂环基或ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［３］代表氢，低级烷基，卤素－低级烷基，氰基－低级烷基，羟基－低级烷基，氨基－低级烷基，低级烷氧基－低级烷基，低级烷氧基羰基－低级烷基，低级环烷基－低级烷基，芳基－低级烷基，杂环基－低级烷基，杂环基羰基－低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基，杂芳基，或芳基－低级烷基；Ｒ↑［４］代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基－低级烷基，或通式为－Ｚ－芳基，－Ｚ－杂环基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ＝ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］的基团；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地代表氢或低级烷基；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立地代表氢或低级烷基，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］一起代表低级亚烷基，其中一个ＣＨ↓［２］基团被一个杂原子任选取代；Ｘ和Ｚ各自代表间隔基；并且ｎ为０，１或２；及其适合药用的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔约翰布罗德赫斯特，威廉亨利约翰逊，达里尔西蒙沃尔特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]