用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物制造技术

一种索非那新或其盐的固体药物制剂，在供临床领域应用时，该制剂保持稳定并且可以抑制随着时间的推移而进行的降解。揭示出：在包含索非那新或其盐的药物制剂中，无定形形式的化合物是造成主药物随着时间而降解的主要原因。用于索非那新或其盐的固体药物制剂中的组合物包含结晶形式的索非那新或其盐，本发明专利技术提供以下内容：制备所述组合物的方法；以及用于固体药物制剂中的包含索非那新和无定形化抑制剂的医药组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于固体制剂的索非那新(solifenacin)或其盐的组合物，所述组合物包含索非那新或其盐的晶体，其中无定形的索非那新或其盐的含量处于不会影响所得产物稳定性的范围内，本专利技术还涉及制备所述组合物的方法。此外，本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含索非那新或其盐以及无定形物抑制剂。
技术介绍
索非那新如下面的结构式(I)所示 结构式(I)其在化学上被称为1-苯基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉羧酸(1R，3’R)-奎宁环基酯。据报道，包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱M3受体具有极佳的选择拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎)的预防剂或治疗剂(参见专利文献1)。在专利文献1的实施例8中描述了盐酸索非那新的制备方法，其中通过在混合溶剂(由乙腈和乙醚构成)中进行结晶而获得的晶体其熔点为212-214℃、并且其比旋度25D(c＝1.00，EtOH)为98.1。但是，专利文献1中没有涉及以下问题的描述或建议，所述问题为当用一般的药学制备方法制备琥珀酸索非那新产品时，作为制剂中的活性药物成分的无定形索非那新或无定形索非那新的盐或琥珀酸索非那新会随着时间的推移而显著降解。在由日本的厚生劳动省公开发行的非专利文献1(2003年6月公开发行)中对药品规格(即，与新药品的稳定性试验中所观察到的降解产物(杂质)相关的一个概念)进行了描述。根据该文献，当原药的每日给药剂量低于10mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为1.0％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或50μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。当每天给药的原药量为高于等于10mg至低于等于100mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为0.5％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或200μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。因此，一般可以在不需要对药物降解产物进行任何安全认证的情况下来确定降解产物的规格值，例如，当制剂的药物含量为5mg时，原药降解产物为1.0％或更低(以原药中所包含的降解产物的百分比计)；例如，当制剂的药物含量为10mg时，原药中所包含的降解产物的百分比为0.5％或更低。根据临床试验的结果，目前计划上市销售的索非那新制剂为2.5mg、5mg和10mg的片剂。为了使这些制剂具备非专利文献1中所述的稳定性，认为琥珀酸索非那新的主要降解产物(在下文中缩写为F1)的量与琥珀酸索非那新以及其降解产物的总量之比应该被设定为0.5％或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应该将该比值控制在0.4％以下(含0.4％)。专利文献1EP 801 067的说明书非专利文献1医薬審発第0624001号「新有効成分含有医薬品のぅち製剂の不純物に関すそガィドラィンの改定にっぃて」专利技术公开本专利技术要解决的问题为了研制作为尿频和尿失禁极佳治疗剂的琥珀酸索非那新，本专利技术人在本领域技术人员常用的条件下、用流化床制粒法将琥珀酸索非那新制粒并将其制备成片剂。然后，本专利技术人在一般稳定性试验中的加速试验(40℃和75％的RH(相对湿度)，使用密封瓶)条件下，对所得的片剂进行了6个月的初步稳定性试验。结果，本专利技术人观察到琥珀酸索非那新的残留率降低，从而表明F1的生成量与琥珀酸索非那新及其降解产物的总量之比超过了0.4％(参见下文详细描述的表2)。本专利技术人认为用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的索非那新制剂。提供作为尿频和尿失禁的极佳治疗剂的、可以将F1的生成量与索非那新或其盐及其降解产物的总量之比抑制在0.4％以下(含0.4％)这样的索非那新或其盐的固体制剂，即，研制出随着时间的推移而保持稳定的索非那新或其盐的固体制剂，这是人们所殷切希望的。解决所述问题的方法制剂中的药物的降解通常涉及例如氧化还原反应、水解反应、外消旋化、光降解和聚合物降解。据描述，这些反应与热、氧气、光、水以及与其它组分的相互作用有关。如上所述，应当考虑与药物降解有关的多种因素以获得稳定的药品。在这种状态的技术水平下，本专利技术人对索非那新产品的稳定性进行了研究。本专利技术人阐明出乎意料地是，在药品制造过程中所产生的无定形的琥珀酸索非那新是造成活性药物成分随着时间的推移而降解的主要原因。此外，本专利技术人还发现当使用常规粘结剂水溶液通过湿法制粒方法来制备所述药品时，可以通过在制造过程中调节药品的水分含量、或通过对该产品制造方法之后所得到的组合物进行加热和/或加湿，来抑制药品中无定形物的含量。本专利技术人发现，当无定形的索非那新在结晶的以及无定形的索非那新中所占的比例等于或小于特定值时，可以制成稳定的索非那新固体制剂或其盐的固体制剂，索非那新随着时间的推移而发生降解的情况可以得到抑制。此外，本专利技术人还发现当用聚乙二醇(别名为Macrogol；在下文中缩写为PEG)作为粘结剂时，不管采取什么制造方法，都可以制成其中索非那新随着时间的推移而发生降解的情况可以得到抑制的索非那新制剂，但是PEG本身是一种通常用于将药物制备为无定形态的物质。在这种情况下完成了本专利技术，其与上述稳定方法不同。即，本专利技术涉及下述这些内容。1.用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物，该组合物包含索非那新或其盐的晶体，其中无定形物的含量处于对药品的稳定性没有影响的范围内。2.如上面第1项所述的用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物，其中所述无定形物的含量为77％或更低。3.如上面第1或2项所述的用于固体制剂的组合物，该组合物是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括在不使用任何溶剂的情况下将索非那新或其盐与赋形剂混合、随后压缩模塑的步骤。4.如上面第1或2项所述的用于固体制剂的组合物，该组合物是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括向索非那新或其盐中加入溶剂的步骤，其中每1mL所述溶剂中索非那新或其盐的溶解量低于0.1mg。5.如上面第4项所述的用于固体制剂的组合物，其中被加入到索非那新或其盐中的所述溶剂是丙酮、或己烷、或其混合物。6.如上面第1或2项所述的用于固体制剂的组合物，该组合物是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括加入溶剂将索非那新或其盐制备成无定形状态的步骤，其中每1mL所述溶剂中索非那新或其盐的溶解量为10mg或更高。7.如上面第6项所述的用于固体制剂的组合物，其中用于将索非那新或其盐制备成无定形状态的所述溶剂是水、甲醇、或乙醇、或其混合物。8.如上面第1至7项所述的用于固体制剂的组合物，该组合物是通过这样一种制造方法制成的，该方法包括促进无定形的索非那新或无定形的索非那新的盐结晶的步骤。9.一种索非那新或其盐的混合物，其中该混合物包含无定形的和结晶的索非那新或者无定形的索非那新的盐和结晶的索非那新的盐，并且其中无定形的索非那新或其盐的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内。10.一种固体制剂用药物组合物，该组合物包含结晶的和无定形的索非那新或者结晶的索非那新的盐和无定形的索非那新的盐、以及无定形物抑制剂。11.如上面第10项所述的药物组合物，其中所述的无定形物抑制剂是具有氧化乙烯链的物质。12.如上面第11项所述的药物组合物，其中所述具有氧化乙烯链的物质是聚乙二醇。本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物，该组合物包含索非那新或其盐的晶体，其中无定形物的含量处于对产品的稳定性没有影响的范围内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杉原昭夫，保地毅彦，正木胜广，村山大辅，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]