【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有标记部-抗人抗体fab片段复合物的稳定的药物组合物。特别是，本专利技术涉及含有标记部-抗人ceacam5抗体fab片段复合物或标记部-抗人muc1抗体fab片段复合物的稳定的药物组合物。另外，本专利技术还涉及含有标记部-抗人抗体fab片段复合物的药物组合物的制造方法、以及稳定地保存标记部-抗人抗体fab片段复合物的方法。
技术介绍
1、随着基因重组技术的发展，已能够利用免疫球蛋白、单克隆抗体、人源化抗体等抗体作为药品。例如，为了诊断、治疗癌症而使用结合有抗癌剂、金属放射性同位素、荧光色素等的抗体。另外，已知使用抗体的靶向对肿瘤细胞的特异性高、副作用少。在这样的背景下，迄今为止已开发出用金属放射性同位素标记的单克隆抗体等(专利文献1)。
2、另一方面，通常抗体的血浆半衰期长，在给药到体内之后需要4～5天的较长时间才能达到提供足以使癌症可视化的信背比的肿瘤与血液之比(clin.pharmacol.ther.；2010；87：586-592)。另外，抗体的fc区会引起抗体依赖性细胞毒性(antibody-dependentcellular cytotoxicity：adcc)、补体依赖性细胞毒性(complement-dependentcytotoxicity：cdc)之类的药理作用(glycoconj.j.；2013；30：227-236、curr.opin.biotechnol.；2002；13：609-614)。此外，抗体由于在肝脏中被代谢而无关靶标地在肝脏中高度蓄积，但由于大肠癌的早期转移局限于肝
3、与此相对，fab这样被低分子化后的重组抗体片段由于组织渗透性高而容易到达病灶，能够期待使用大肠杆菌、酵母等表达系统以低成本进行制造，并且由于具有血浆半衰期短、经肾脏排泄的特征，因而可期待作为诊断药来利用(nat.biotechnol.；2005；23：1126-1136)。
4、在这样的背景下，出于癌症诊断的目的，研究了配位有金属放射性同位素的fab片段复合物、结合有荧光色素的fab片段的利用。
5、另外，关于稳定地保存抗体的方法，迄今为止已经进行了很多研究。例如，专利文献2记载了通过向含有人源化c4c1 fab片段的制剂中添加非离子型表面活性剂、糖类并且将ph调节到特定范围来实现稳定化的方法。另外，专利文献3记载了通过向含有针对il-1β的人抗体的制剂中添加缓冲剂并且将ph调节到特定范围来实现稳定化的方法。
6、现有技术文献
7、专利文献
8、专利文献1：日本特表2013-510093号公报
9、专利文献2：国际公开第00/66160号公报
10、专利文献3：日本特表2012-511540号公报
技术实现思路
1、专利技术所要解决的问题
2、一价的fab片段的分子量为约50kda，小于分子量为约150kda的抗体，经肾脏排泄，血浆半衰期也短。另外，由于没有fc区，因此也不会引起adcc和cdc。由于这样的优点，可期待配位有金属放射性同位素的fab片段、结合有荧光色素的fab片段作为诊断药比抗体更有效。
3、但是，结合有配体、荧光色素的fab片段存在如下问题：容易由于保存时的热应力、光应力而生成多聚体、不溶性微粒；在使用前的融化/搅拌过程中生成不溶性微粒。另外，若为了稳定化而向保存溶液中配合各种化合物，则还担心产生配位效率、荧光褪色之类的问题等。
4、本专利技术的课题在于，提供能够抑制保存时多聚体、不溶性微粒的产生的、含有标记部-抗人抗体fab片段复合物的药物组合物等。另外，本专利技术的课题还在于，提供：在使用配体作为标记部时能够抑制金属放射性同位素向配体的配位效率的下降的、含有标记部-抗人抗体fab片段复合物的药物组合物；以及，在使用荧光色素作为标记部时能够抑制荧光色素褪色的含有标记部-抗人抗体fab片段复合物的药物组合物。
5、用于解决问题的方法
6、本专利技术人对含有标记部-抗人抗体fab片段复合物的药物组合物的配方反复进行了深入研究，结果发现，通过制成配合有柠檬酸、磷酸、2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸或三羟甲基氨基甲烷作为缓冲剂、配合有蔗糖或甘油作为稳定剂、还配合有非离子型表面活性剂、并且ph为6.5～7.5的药物组合物，能够抑制保存标记部-抗人抗体fab片段复合物时多聚体、不溶性微粒的产生，并且还能够抑制金属放射性同位素向配体的配位效率的下降和荧光色素的褪色，从而完成了本专利技术。
7、即，本专利技术提供标记部-抗人抗体fab片段复合物的保存稳定性优良、并且还能够抑制金属向标记部的配位效率的下降和标记荧光色素的褪色的含有标记部-抗人抗体fab片段复合物的药物组合物，一个方式中，本专利技术可以如下。
8、[1]一种药物组合物，其为含有标记部-抗人抗体fab片段复合物、缓冲剂、稳定剂和非离子型表面活性剂并且ph为6.5～7.5的药物组合物，其中，
9、缓冲剂包含柠檬酸、磷酸、2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸或三羟甲基氨基甲烷，
10、稳定剂包含蔗糖或甘油。
11、[2]根据上述[1]所述的药物组合物，其中，抗人抗体fab片段为选自由以下的(a)和(b)组成的组中的1种以上：
12、(a)含有重链片段和轻链的抗人ceacam5抗体fab片段，所述重链片段包含由序列号2的氨基酸编号1～121的氨基酸序列构成的重链可变区，所述轻链包含由序列号4的氨基酸编号1～112的氨基酸序列构成的轻链可变区；以及
13、(b)含有重链片段和轻链的抗人ceacam5抗体fab片段，所述重链片段包含由序列号2的氨基酸编号1～121的氨基酸序列构成并且序列号2的氨基酸编号1的谷氨酸被修饰为焦谷氨酸的重链可变区，所述轻链包含由序列号4的氨基酸编号1～112的氨基酸序列构成的轻链可变区，
14、标记部为下式(i)所示的基团，
15、
16、[式中，波浪线表示与抗人ceacam5抗体fab片段键合，在此，抗人ceacam5抗体fab片段通过抗人ceacam5抗体fab片段中的氨基与标记部末端的c(＝s)的碳原子键合]。
17、[3]根据上述[2]所述的药物组合物，其中，抗人抗体fab片段为选自由以下的(a)和(b)组成的组中的1种以上：
18、(a)含有由序列号2所示的氨基酸序列构成的重链片段和由序列号4所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人ceacam5抗体fab片段；以及
19、(b)含有由序列号2所示的氨基酸序列构成并且序列号2的氨基酸编号1的谷氨酸被修饰为焦谷氨酸的重链片段和由序列号4所示的氨基酸序列构成的轻链的抗人ceacam5抗体fab片段。
20、[4]根据上述[1]所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其为含有标记部-抗人抗体Fab片段复合物、缓冲剂、稳定剂和非离子型表面活性剂并且pH为6.5～7.5的药物组合物，其中，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述稳定剂为蔗糖。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述稳定剂为甘油。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，标记部-抗人抗体Fab片段复合物还含有89Zr。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于大肠癌或大肠癌转移后的癌症的诊断。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于乳腺癌或乳腺癌转移后的癌症的诊断。
10.根据权利要求1～6、8和9中任一项所述的药物组合物，其为溶液制剂、冷冻制剂或冷冻干燥制剂。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其为溶液制剂、冷冻制剂或冷冻干燥制剂。
12.一种权利要求1所述的药
13.一种稳定地保存权利要求1所述的药物组合物中所含有的标记部-抗人抗体Fab片段复合物的方法，其包括：
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其为含有标记部-抗人抗体fab片段复合物、缓冲剂、稳定剂和非离子型表面活性剂并且ph为6.5～7.5的药物组合物，其中，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述稳定剂为蔗糖。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述稳定剂为甘油。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，标记部-抗人抗体fab片段复合物还含有89zr...
【专利技术属性】
技术研发人员：末光纯平，池田惠，河野萌，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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