制备二嗪衍生物的新方法技术

本发明专利技术涉及制备式（Ⅰ）的吡嗪衍生物的新方法，该衍生物可以用作用于制备液晶介质组分或药学活性物质的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于制备式I的二嗪衍生物的新方法 式I，其中X是氟，氯或溴；A是 W是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；n是1至10R1是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基；式I的化合物可以用作用于制备例如在如EP 0 606 090中所述的液晶介质组分的中间体，或作为根据式I-A的药学活性物质的中间体， 式II，其中R1是卤素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基，-SF5，-NH-烷基；或烷基，所有的烷基任选被卤素取代一次或数次；并且R2是氢；或卤素；并且R3是氢；或备选地R1和R3是 相邻的，并且与它们连接的苯环的碳原子一起形成 5元或6元杂环；并且A是 并且W是 -CH2-CH2-或-CH＝CH-。术语″环烷基″是指具有3至7，优选3至6个环原子的单环饱和烃环。这种饱和碳环基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。术语″杂环基″是指具有5至6个环原子的饱和单环，所述的饱和单环含有高达3，优选1或2个独立地选自N，O或S的杂原子并且余下的环原子是碳原子。这种饱和杂环基可以任选被如上定义的烷基，优选被甲基取代1至3次，优选1或2次。这种饱和杂环基的实例是吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，N-甲基-哌嗪基，哌啶基等。术语“芳基”是指具有6至10个环碳原子的单-或双环芳族环。这种芳基的实例是苯基和萘基，优选苯基。这种芳基任选被以下基团取代1至3次，优选1至两次卤素，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤化(C1-C4)烷基或卤化(C1-C4)烷氧基。术语“杂芳基”是指具有5至10，优选5至6个环原子的单-或双环芳族环，所述的芳族环含有高达3，优选1或2个独立地选自N，O或S中的杂原子，而余下的环原子是碳原子。这种杂芳基的实例是例如三唑基，咪唑基，吡唑基，四唑基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，喹唑啉基等，优选三唑基和咪唑基，并且特别是三唑基。这样的杂芳基任选被(C1-C4)烷基取代1至2次，优选1次。如此处所用的术语″烷基″是指含有1至6，优选1至4个碳原子的饱和直链或支链烃，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基。如此处所用的术语″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中所述烷基如上所定义。如此处所用的术语″卤化烷基″是指如上所定义的烷基，其被卤素，优选被氟或氯，特别是被氟取代1次或数次，优选1至6次，特别是1至3次。实例是二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，特别是三氟甲基。如此处所用的术语″卤化烷氧基″是指如上所定义的烷氧基，其被卤素，优选被氟或氯，特别是被氟取代1次或数次。实例是二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，特别是三氟甲氧基。术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯或溴，特别是氟和氯。因此，本专利技术涉及一种用于根据方案1制备式I化合物的新方法 方案1中，X，环A，W和R1具有如上给出的含义，并且Y是碘或溴，且X和Y不同时为溴。式I的化合物的合成开始于相应的式III的二卤代二嗪。这些式III的二卤代二嗪的制备描述于后附的实施例中，或在例如WO 2004/000811，Pieterse，K.等，Chemistry-A European Journal 9(2003)5597-5604和Sato，N.，J.Heterocyclic Chem.，19(1982)673-674，Draper，T.L.等，J.Org.Chem.60(1995)748-50；Goodman，A.J.，Tetrahedron 55(1999)15067-15070；WO 2004/006922；Vlad，G.等，J.Org.Chem.67(2002)6550-6552；Zhang，Y.等，J.Med.Chem，47(2004)2453-2465；EP 0 742 212和Gacek，M.等，Acta Chem.Scand.B39(1985)691-696。方案1步骤1中，在催化量的碘化亚铜和钯配合物如Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2等的存在下，在Sonogashira交叉-偶合反应中，式III的二卤代二嗪与式IV的炔衍生物反应。该反应在碱如三乙胺，二异丙胺，异丙胺，哌啶，吗啉或吡咯烷并且在溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中，在20℃至120℃之间变化的温度下进行，得到式V的衍生物。在由还原步骤2进行合成时，得到式I的化合物，其中W是-HC＝CH-。这种化合物称作I-a。优选地，作为还原反应，进行催化氢化。催化剂通常作为细微分散的固体使用，或吸附在惰性载体如炭(C)，碳酸钙(CaCO3)，硫酸钡(BaSO4)或氧化铝(Al)上。典型的催化剂是例如Pd/Pb/CaCO3(Pd-CaCO3-PbO体系，其中PbO起催化毒物的作用，并且减轻活性)，Pd/CaCO3，最终被喹啉中毒的Pd/BaSO4或Pt/BaSO4，特别是Pd/CaCO3或Pd/Pb/CaCO3。备选地，可以将硼化镍(Ni2B)用作催化剂。加入的催化剂的mol％可以在1mol％和50mol％之间，优选5和25mol％之间变化。最后，根据步骤3，可以将催化毒物类用来减缓反应，并且用来防止进一步的氢化。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度下，在1×103和4×105Pa之间，优选2×103和15×104Pa之间的氢压力下，在溶剂如乙酸乙酯，己烷，四氢呋喃或它们的混合物中进行。备选地，可以用在液氨(或某些纯的伯胺类如乙胺)中的钠或锂金属将炔基(-C≡C-)氢化为链烯基(W是-HC＝CH-)。当由还原步骤3进行合成时，得到式I的化合物，其中W是-CH2-CH2-。这种化合物称作I-b。优选地，作为还原反应，进行催化氢化。典型的催化剂是例如Pt，PtO2，Pd，Rh，Ru和Ni(后过渡金属)-通常作为细微分散固体或吸附在惰性载体如炭(C)，碳酸钙(CaCO3)或氧化铝(Al)上使用。优选使用Pd/C，Pd/CaCO3或PtO2。加入的催化剂的mol％可以在1mol％和50mol％之间，优选5和25mol％之间变化。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度下，在1×103和4×105Pa之间，优选2×103和15×104Pa之间的氢压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合物中进行。备选地，各种均相催化剂也有效，例如Wilkinson′s催化剂。方案1的步骤4中，将式I-a的化合物由还原反应转变为得到的式I-b的化合物。优选地，作为还原反应，进行催化氢化。典型的催化剂是例如Pt，PtO2，Pd，Rh，Ru和Ni(后过渡金属)-通常作为细微分散固体或吸附在惰性载体如炭(C)，碳酸钙(CaCO3)或氧化铝(Al)上使用。优选使用Pd/C，Pd/CaCO3或PtO2。加入的催化剂的mol％可以在1mol％和50mol％之间，优选5和25mol％之间变化。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度下，在1×103和4×105Pa之间，优选2×103和15×104Pa之间的氢压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯或它们的混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ的二嗪衍生物的方法，Ｘ－＊－Ｗ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［１］式Ⅰ，其中Ｘ是氟，氯或溴；环Ａ是＊＊＊Ｗ是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－；ｎ是１至１０　 　Ｒ↑［１］是环烷基，芳基，杂环基或杂芳基；该方法包括以下步骤：ａ）使式Ⅱ的二嗪＊＊＊式Ⅱ，其中Ｙ是碘或溴；Ｘ和环Ａ如上所定义；并且Ｘ和Ｙ不同时是溴；与式Ⅳ的化合物偶合，　 　ＨＣ≡Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［１］式Ⅳ，其中Ｒ↑［１］如上所定义；得到式Ⅴ的化合物，Ｘ－＊－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［１］式Ⅴ，其中Ｘ，环Ａ和Ｒ↑［１］如上所定 义；和ｂ）在催化剂存在下，用氢氢化式Ⅴ的化合物；得到式Ⅰ的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M埃格，W珍妮，T冯希施海特，E福斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]