描述了非索非那定的制备方法，所述方法提供用于使４－［４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－氧代丁基］－α，α－二甲基苯乙酸－烷基酯在水和任选的有机溶剂的混合物中在碱的存在下的水解；从而获得４－［４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－氧代丁基］－α，α－二甲基苯乙酸的羧酸盐，其作为羧酸盐在具有氢的碱性环境并存在合适的氢化催化剂时被还原，以得到通过中和溶液来沉淀的非索非那定的羧酸盐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括将4--l-氧代丁基]-a，a-二曱基苯乙酸烷基酯水解为4--l-氧代丁基]-a，a-二曱基苯乙酸，后者被催化氢化 成非索非那定羧酸盐。本专利技术涉及，其式如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>式I所述方法提供用于4--l-氧代丁 基]-a,a-二曱基苯乙酸烷基酯在碱存在下在水和任选的有机溶剂的混 合物中的水解，所述化合物也如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>其中R为烷基，获得4--l-氧代 丁基]-a,a-二曱基苯乙酸的羧酸盐，如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>其中M+为羧酸盐的阳离子(换句话说，或者是用于水解的碱的阳 离子)，该化合物作为羧酸盐在合适催化剂的存在下在碱性环境中被溶液而被沉淀的非索非那定的羧酸 盐现有技术起始于文献报道的式II化合物的非索非那定制备方法描述了作为酮基还原优选方法的用氢化硼钠的还原作用，如在US4254129中 所述。该反应可能在酯水解之前或之后进行。所提及的催化还原的 方法被描述为效率较低。这些反应在有机溶液中以式II的化合物或 其对应酸进行。在这些条件下，反应产率已经被证明非常低，因为 完全氢解作用引起杂质形成和在苯曱基位置的一个或两个氧的丢 失，该杂质构成由氩化获得的产物的约32%。专利技术描述在新方法中，式II化合物其中R是烷基，优选C,-C4烷基，更优选曱基，溶解或悬浮在碱 存在下的有机溶剂和水的混合物中，或者仅在水和碱中，在包含0。C 和混合物回流温度之间的温度下通过搅拌水解。有机溶剂优选是极 性溶剂，通常是质子型，优选Q-C4醇，更优选曱醇。碱优选是无 机性的，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，更优选NaOH。当使用时，所述有机溶剂以与水的体积比为0.25-16的范围存 在；或者所述水和有机溶剂的混合物优选以是化合物II的6-7体积 存在；而碱优选以式II化合物的摩尔过量使用，优选摩尔比为3-5。式III化合物从该反应获得5<formula>formula see original document page 6</formula>式m其中M+是羧酸盐的阳离子，优选Na+。将合适的金属类氢化催化剂加到体系中从而获得，优选地选自 合适载体上的钯、铂或钌(优选披钇碳)，并且在0°C与溶剂沸点之间 的温度在1-100bar、优选1-10bar压力范围下被氬化。式I的非索非那定，通过氢化反应获得<formula>formula see original document page 6</formula>式I其然后通过用酸优选乙酸中和溶液中存在的碱来沉淀。 以下实施例纯粹为阐述性而并非限制本专利技术。实施例1在配有机械搅拌器的四颈瓶中，装入100g 4--l-氧代丁基]-a,a-二曱基苯乙酸曱酯、600ml曱醇和 60ml 30%氢氧化钠。回流加热混合物并在搅拌下维持约5小时。当 酯完全水解后，将10g 5。/。的披钯碳装入反应器并在50。C和6 bar压 力下氢化，直到苯曱酮完全转化为相的醇。 一旦反应完成，滤去催 化剂并通过用乙酸调节pH至5-8来沉淀非索非那定。将所获得的固 体过滤并在65°C真空干燥。平均得到85g HPLC纯度>99%的粗非索非那定。氢化作用最适 温度35-45°C;沉淀的pH为5-6。实施例2在配有机械搅拌器的四颈瓶中，装入lOOg 4--l-氧代丁基]-a，a-二曱基苯乙酸曱酯、600ml水、 150ml异丙醇和73ml 30%氬氧化钠。回流加热混合物并在搅拌下维 持约5小时。当酯完全水解后，将10g 5%的披钯碳装入反应器并且 在50°C和6 bar压力下氢化，直到苯曱酮完全转化为相应的醇。一 旦反应完成，滤去催化剂并通过用乙酸调节pH至5-8来沉淀非索非 那定。将所获得的固体过滤并在65°C真空干燥。平均得到85g HPLC纯度〉99%的粗非索非那定。氢化作用最适 温度35-45。C;沉淀pH为5-6。实施例3在配有机械搅拌器的四颈瓶中，装入100g 4--l-氧代丁基]-a,a-二曱基苯乙酸曱酯、600ml曱醇和 60ml 30%氢氧化钠。回流加热混合物并在搅拌下维持约5小时。当 酯完全水解后，将10g 5%的披钯碳装入反应器并且在50°C和10 bar 压力下氢化，直到苯曱酮完全转化为相应的醇。 一旦反应完成，滤 去催化剂并通过用乙酸调节pH至5-8来沉淀非索非那定。将所获得 的固体过滤并在65°C真空干燥。平均得到85g HPLC纯度>99%的粗非索非那定。氢化作用最适 温度35-45°C;沉淀pH为5-6。实施例4在配有机械搅拌器的四颈瓶中，装入100g 4--l-氧代丁基]-a，a-二曱基苯乙酸曱酯和600ml曱醇。 当酯完全溶解后，将10g 5%披钯碳装入反应器并且在50°C和6 bar 压力下氢化，直到苯曱酮完全转化为对应的醇。 一旦反应完成，滤 去催化剂，加入60ml 30%氢氧化钠，回流加热混合物并在搅拌下维 持约5小时直至酯完全水解。通过用乙酸调节pH至5-8来沉淀非索 非那定。将所获得的固体过滤并在65。C真空干燥。得到55g HPLC纯度约60%的粗非索非那定和通过分子量计算少 于一个氧(one less oxygen)且A。/。等于32的杂质。权利要求1. 制备非索非那定的方法，其中将式II化合物在碱存在下水解得到式III化合物其中R是烷基其中M+是羧酸盐的阳离子；随后将式III化合物氢化得到非索非那定。2. 权利要求1的方法，其中R是d-C4烷基，优选曱基。3. 权利要求1的方法，其中所述水解在有机溶剂和水的混合物 或仅在水中进行。4. 权利要求3的方法，其中所述有机溶剂是极性有机溶剂，优 选质子溶剂。5. 权利要求3的方法，其中所述有机溶剂是C广C4醇，优选曱醇。6. 权利要求3的方法，其中所述有机溶剂以与水的体积比为 0.25-16的范围存在。7. 权利要求3的方法，其中所述水和有机溶剂的混合物以是所 述化合物的6-7体积存在。8. 权利要求1的方法，其中所述碱以式II化合物的摩尔过量使 用，优选摩尔比为3-5。9. 权利要求1的方法，其中所述碱是碱金属或碱土金属的氬氧化物，优选NaOH。10. 权利要求1的方法，其中M+是Na+。11. 权利要求1的方法，其中所述氢化作用在氢化催化剂存在下 进行。12. 权利要求11的方法，其中所述催化剂选自钯、铂和钌。13. 权利要求ll的方法，其中所述催化剂为披钯碳。14. 权利要求11的方法，其中所述氢化作用在0°C至溶剂沸点 之间的温度下进行。15. 权利要求11的方法，其中所述氢化作用在1-100 bar、优选 1-10 bar压力下进行。全文摘要描述了，所述方法提供用于使4--1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸-烷基酯在水和任选的有机溶剂的混合物中在碱的存在下的水解；从而获得本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备非索非那定的方法，其中将式Ⅱ化合物在碱存在下水解得到式Ⅲ化合物： ＊＊＊ Ⅱ 其中Ｒ是烷基 ＊＊＊ Ⅲ 其中Ｍ↑［＋］是羧酸盐的阳离子； 随后将式Ⅲ化合物氢化得到非索非那定。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G伯托利尼，M加利纳，G莫塔，D弗加尼，
申请(专利权)人：阿尔基米卡公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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