本发明专利技术涉及由适宜的式（Ⅱ）氨基醇出发合成式（Ⅰ）的芳氧基丙胺和杂芳氧基丙胺的方法，其中Ａ为芳基或杂芳基，其中芳基优选为苯基，其任选被取代，选自苄基和甲苯基，且杂芳基优选为硫代苯基；Ｙ为芳基，优选苯基、取代的苯基或萘基，其中取代的苯基优选选自甲苯基、三卤代甲基甲苯基和烷氧基甲苯基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳氧基丙胺和杂芳氣基丙胺的合成方法 本专利技术涉及由适宜的式II g醇出发，<formula>formula see original document page 5</formula>合成式I的芳氧基丙胺和杂芳氣基丙胺的方法:<formula>formula see original document page 5</formula>其中A为芳基或杂芳基，其中芳基优选为苯基，其4镇被取代，选自千斜。甲 苯基，且杂芳基优选为硫代苯基；Y为芳基，优选为苯基、取代的笨^il萘基， 其中取代的苯基优选选自曱苯基、三卣代曱基曱苯斜口烷tt甲苯基；其中将羟基用卤素取代以获得式III的化合物，其以氢-卣代盐的形式获得<formula>formula see original document page 5</formula>使式III的化合物与賓基基团的保护试剂反应以获得式IV的化^4勿<formula>formula see original document page 5</formula>其中G表示式R-C (=0)-的或者式R， -S (=0)厂的^llj^基团的保护基团，其 中R为;^&歹m,其^i^被取代，芳基^J^烷M^歹镇，其中R，表示》絲 錄，其絲被取代，或芳基紘使式IV的化^4勿与感兴趣的芳基醇(优选^S^、取代的^i^或^i^)的阴离 子^JZ,由此获得式V的化^4勿(IV) (V)^^，适当地使式V的化合物脱保护。现有技术芳氧基丙胺是用于治疗注意力不集中症和多动性失调症的一种重要类型的 药物产品。一些属于这种类型的最重要的产物如下Atomoxetine式VII<formula>formula see original document page 7</formula>Duloxetine是具有下式的化学上非常类似的产物:<formula>formula see original document page 7</formula>其用作治疗抑郁症和失禁的药物。由相应氨基醇出发获得这种产物类型的已知合成3斜圣可以分为两组 A)芳族亲核取代工艺，如WO 2000290239中所述的那些。 这种类型工艺提供了通过式II的M醇(适宜地活化为醇盐)的0H取代环 上的卤素原子。这种工艺类型^l^带有将被取代的卤素的芳环上存在电子吸收 体时适用于具有良好结果(下图中，当A和X具有如上定义的含5ULY'为吸电 子基团时)。<formula>formula see original document page 7</formula>B) ^J^醇的羟基的亲核取^C^应(参见例如US4018895和US4314081) 这种类型工艺通常提供了如下反应序列a) ^J^基团的保护b) 通过羟基转化为良好离去基团(优选卣素)的方式使其活化;c) 采用适当芳lu^，其^i4被取代，进行亲核取代；d) Jl4基团的脱《呆护(XIII) (XI)这种类型工艺过长，但是具有更宽范围的应用。 专利技术说明在研究芳氧基和杂芳氧基丙胺的合成期间，我们令人吃惊地发现，如^ B类型工艺中，使tt基团保护和羟基活化步骤的顺序颠倒，获得了更大的总 收率。另夕卜，考虑到通常在酸性环境下进行羟基的活化，使这两个反应步骤颠 倒容"i^吏用与酸性环境不相容的Jl基基团的保护基团。由此本专利技术的反应顺序如下a)通过采用囟素原子取代的方式使式II的氨基醇的羟基活化，优选地通过 与适宜卣化试剂的反应的方式(例如SOX2、PX3、POX3等类型的，其中X表示卤素)， 由此获得式III的成盐的JlJ^卣代衍生物A(II) (III)该^JS在卣化溶剂、优选二氯曱烷中，在范围为0 ~ 40°C、优选范围为20 ~ 35。C的温度下进行。相对于初始tt醇，卣化试剂、优选氯化亚砜的用量范围 为0. 8~3当量，优选范围为1 ~2当量。反应时间范围为1 ~4小时，优选范围为1~2小时。b)使式III的tt卤代衍生物的^4基团保护，由此获得式IV的保护的氨 基卣代衍生物。其中G表示Jl4保护基团。保护胺的方法是本领域中众所周知的且描述于例如Greene等，Protective G簡ps in Organic Synthesis,第7章，第三版，1999， Wiley-Interscience, 第494-653页(将其引入作为参考)。优选地，G表示式R-C H)) -的或者式R， _S (=0) 2-的募J^基团的保护基团， 其中R为^tt歹tt，其4镇被取代，芳l^戈烷llJJtt,其中R，表示》錄， 其^i4被取代，^^^J^芳基^J^。该保护^^应在卤化溶剂、优选二氯曱烷和水(比例范围为0. 5~1. 5: 1，优 选O. 75: l)中，在范围为0 30。C、优选范围为5 ~ l(TC的温度下，在碱的存 在下进行。相对于初始tt卤代衍生物，保护试剂(其可以是tt、优选乙g 或苯曱酰基，磺酰基、优选曱苯磺酰基，或者氧曱酰基、优选节基氧曱酰J^ 乙flj^曱tt的活^^汙生物)的用量范围为0. 8 ~ 3当量，优选范围为1 ~ 2当量。 相对于初始M面代衍生物，碱、优选Na0H的用量范围为1~4当量，优选范 围为2 3当量。^时间范围为1 4小时，优选范围为1 2小时。c)采用适当的芳llJJF又代式IV的保护的tt卣代衍生物的卣素，由此获得式XIII的保护的芳tt丙胺(或杂芳li4丙胸。该反应在醚溶剂(优选极性的、仍更优选四氢呋喃)中，在范围为25 ~ 65°C、 优选范围为50 65。C的温度下进行。相对于初始保护的M卤代衍生物，优选 通过石咸的方式由o-曱苯酴获得的芳氡基的用量范围为1 ~ 5当量，优选范围为2-4当量。相对于初始保护的M卤代衍生物，碱、优选KOH的用量范围为1 ~ 5当量，伊C选范围为2 4当量。反应时间范围为5 20小时，4尤选范围为10~ 12小时。d)使式(XIII)化^4勿脱保护，由此获得式(XI)的芳氧基丙胺或杂芳氧基丙胺。<formula>formula see original document page 10</formula>将采用的脱保护反应类型依据保护基团而变化，且是本领域中众所周知的(参见上述Greene等)。在自或氨基甲酸酯的情形下，采用在碱性环境中的水 解反应。如果氨基曱酸酯为氨基甲酸千基S旨，优选采用催化llif反应用于脱保护。 这种IUl竿反应可以采用氢、曱酸、曱酸铵、与曱酸形成的^^盐或者曱酸及其 盐的';IL^物进行。下列实施例进一步阐述了本专利技术，但并未认为其是限定本专利技术的主题。步骤a)-羟基的活化 式III化合物的制备 实施例1(XIV) (XV) 在室温下搅拌的同时，将N-曱基-3-苯基-3-羟基-丙胺(100g, 0. 60mol)添 加到二氯甲烷(400ml)中，获得溶液。将S0Cl2 (52. 7ml; 0. 73niol)溶液在约30 分钟内滴加到二氯曱烷(100ml)之中，并将所获液体在本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物的合成方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ａ为芳基或杂芳基，Ｙ为芳基，包括如下步骤： ａ）卤化式Ⅱ的氨基醇： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ａ具有如上定义的含义，由此获得式Ⅲ的成盐的氨基卤代衍生物： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｘ表示卤素； ｂ）采用氨基基团的保护试剂将式Ⅲ的成盐的氨基卤代衍生物的氨基基团保护，由此获得式Ⅳ的化合物 ＊＊＊ （Ⅳ） 其中Ａ和Ｘ具有如上定义的含义，且Ｇ表示氨基基团的保护基团； ｃ）通过式Ｙ－ＯＨ的芳基 醇的阴离子在式Ⅳ的保护的氨基卤代衍生物上发生取代反应，其中Ｙ具有如上定义的含义，由此获得式ＸＸＶ的保护的芳氧基丙胺或杂芳氧基丙胺； ＊＊＊ （ⅩⅩⅤ） ｄ）使氨基基团脱保护。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G伯托利尼，B弗佐拉，D弗加尼，
申请(专利权)人：阿尔基米卡公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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