制备甲美芳铵的方法技术

描述了制备甲美芳铵的方法，包括借助于在烃，优选正庚烷中悬浮的４－［４－氯－１－氧代丁基］－２，２－二甲基苯基乙酸烷基酯的精制。将这样得到的化合物溶解于合适的溶剂中并与氮杂环烷醇缩合，给出以上式（Ⅰ）所示的化合物，其中Ｒ是烷基，然后使其水解和还原，给出甲美芳铵。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备曱美芳铵的方法
本专利技术的目的是制备甲美芳铵(fexofenadine)的方法，包括4-[4-氯-1-氧代丁基]-2,2-二甲基苯基乙酸甲酯的精制；更详细地说，本专利技术涉及从 其化学式显示如下的4-[4-氯-l-氧代丁基]-2,2-二曱基苯基乙酸烷基酯其中R是烷基，优选C!-C4烷基，更优选甲基。本专利技术方法包括借助于将式II的化合物悬浮于烃中的此化合物的精制。在这种方法中，将式II化合物在低温悬浮于烃中，并在凝固后过滤。 将这样得到的化合物溶解于合适的溶剂中，并与其化学式显示如下的氮 杂环烷醇(azacyclanol)缩合制备其化学式也显示如下的甲美芳铵的方法:式III给出以下所示化合物:式IV3然后使其水解和还原，得到甲美芳铵。 现有技术以下所示式V的异构体在式II的中间体中的存在总是甲美芳铵合 成中最决定性因素之一。式V在专利文献中，已经发表了分离式II和V的异构体的各种方法，这提供了其向式VI和VII的产品的转化，如例如US 6548675中所述。式VII这两种产品通过结晶法分离，并使式VI的产品再转化成式II的产品，这样后者以基本上纯的形式得到。 专利技术描述在甲美芳铵合成方法发展期间，我们已经惊讶地发现，通过将要精 制的混合物悬浮于非极性有机溶剂中，就可以从式v的化合物和其它杂质中精制出式II的化合物。这样的溶剂优选是烷基型烃，例如式CnH2n+2 的直链和/或支化的化合物或化合物的混合物，其中n在5 12之间变化， 优选烃是正庚烷。将在室温下为稠油的两种异构体II和V的混合物滴加到含有以上 提到的烃溶剂的反应器中，并使该混合物在低温下保持搅拌。更详细地说，相对于要精制的混合物，这样的烃溶剂通常以2 50式VI体积的量使用。然后，使这样得到的混合物在-80 l(TC范围内的温度搅 拌1 12小时。式II的化合物作为固体得到，而杂质，尤其异构体V仍溶解于溶剂 中。将悬浮液冷过滤，式II的产品可以作为固体回收并原样贮存(在约4 。C的优选温度)或溶解于溶剂中并直接用于与氮杂环烷醇的缩合反应。这个反应是本领域已知的且描述于例如US 4254129中，该专利引 入本文作为参考；优选，它通常在优选为酮型、更优选为甲基异丁基酮 (MIBK)的非质子有机溶剂中进行；温度优选为40。C至反应混合物的回 流温度，并且反应进行约8 24小时。然后，使缩合产物水解和还原成甲美芳铵。以下实施例是纯粹说明性的而非对本专利技术的限制。实施例1在-20。C搅拌下，将100gHPLC纯度为90%、间位异构体含量为6.5% 的4-[4-氯-l-氧代丁基]-2,2-二曱基苯基乙酸甲酯滴加到含有2升庚烷的 烧瓶中。得到悬浮液，在-2(TC将其过滤。得到65g精制产物，其HPLC 纯度为98.9%、间位异构体含量为0.6%,该产物作为固体贮存于4。C。实施例2在-30。C搅拌下，将100 g HPLC纯度为90%、间位异构体含量为6.5% 的4-[4-氯-l-氧代丁基]-2,2-二曱基苯基乙酸甲酯滴加到含有2升己烷的 烧瓶中。得到悬浮液，在-30。C将其过滤。得到66g精制产物，其HPLC 纯度为98.6%、间位异构体含量为0.8%,该产物作为固体贮存于4匸。实施例3在-5(TC搅拌下，将100 g HPLC纯度为90%、间位异构体含量为6.5% 的4-[4-氯-l-氧代丁基]-2，2-二曱基苯基乙酸甲酯滴加到含有2升异辛烷 的烧瓶中。得到悬浮液，在-5(TC将其过滤。得到68 g精制产物，其HPLC 纯度为98.9%，间位异构体含量为0.5%,该产物作为固体贮存于4°C。实施例4在1升的4颈烧瓶中，加入50 g实施例1中得到的精制4-[4-氯-1-氧代丁基]-2,2-二曱基笨基乙酸曱酯、38g氮杂环烷醇、18g碳酸氢钠、 250 ml MIBK和50 ml水。将混合物加热回流并在搅拌下保持约24小时。 一旦反应结束，就让混合物冷却下来，添加200 ml水、进行相分离。有机相在真空下浓缩到50 ml。得到白色沉淀物，将其过滤、真空 干燥。得到63 g4-[4-[4-(羟基二苯曱基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a,a-二甲 基苯乙酸曱酯。实施例5在配备有机械搅拌器的四颈烧瓶中，加入100 g根据实施例2得到 的4-[4-[4-(羟基二苯曱基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a,a-二甲基笨乙酸甲 酯、600 ml曱醇和60 ml 30%的氬氧化钠。将混合物加热回流并在搅拌 下保持约5小时。当该酯完全水解时，将10 g 5。/。的碳载钯加入到反应 器中，并在5CTC和6巴压力下氢化，直至千基酮完全转化成醇。 一旦反 应完成，就将催化剂滤出，并通过用乙酸将pH调节到5 8，使曱美芳 铵沉淀出来。将所得到的固体滤出，在65X:真空干燥。平均得到85 g粗曱美芳铵，其HPLC纯度>99%,间位异构体<0.2%。实施例6在配备有机械搅拌器的四颈烧瓶中，加入100 g根据实施例2得到 的4-[4-[4-(羟基二苯甲基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a,a-二曱基苯乙酸甲 酯、600 ml曱醇和130 ml 30%的氩氧化钠。将反应混合物加热回流并在 搅拌下保持约2小时。当该酯完全水解时，让溶液冷却下来，并添加7g 硼氢化钠。该反应溶液再次于5(TC加热，并在这一温度保持直至苄基酮 完全转化成醇。 一旦反应完成，添加10ml丙酮，保持搅拌30min，让 其冷却下来，通过用乙酸将pH调节到5 8使甲美芳铵沉淀。将所得到 的固体滤出，在65。C真空干燥。平均得到85g粗曱美芳铵，其HPLC纯度90。/。；间位异构体<0.2%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
从式Ⅴ的相应异构体　＊＊＊　式Ⅴ　分离式Ⅱ的化合物的方法　＊＊＊　式Ⅱ　其中Ｒ是烷基，其中将两种异构体Ⅱ和Ⅴ的混合物添加到烷基烃中，产生式Ⅱ异构体的沉淀。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2006-7-27 MI2006A0014911. 从式V的相应异构体式V分离式II的化合物的方法式II其中R是烷基，其中将两种异构体II和V的混合物添加到烷基烃中，产生式II异构体的沉淀。2. 根据权利要求l的方法，其中R是CrQ烷基。3. 根据权利要求l的方法，其中R是甲基。4. 根据权利要求1的方法，其中所述烷基烃是式CnH2n+2的直链和/或支化的化合物或化合物的混合物，其中n在5 12之间变化。5. 根据权利要求l的方法，其中所述烷基烃是正庚烷。6. 根据权利要求1的方法，其中将两种异构体II和V的混合物滴 加到所述烷基烃中...

【专利技术属性】
技术研发人员：G莫塔，D弗加尼，
申请(专利权)人：阿尔基米卡公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]