用以改善伴随着前列腺肥大的下尿路症状的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，该药物组合物的活性成分为（Ｒ）－５－（２－｛［２－（２－乙氧基苯氧基）乙基］氨基｝丙基）－２－甲氧基苯－１－磺酰胺（坦洛新）或其可药用的盐、以及（１Ｓ）－１－苯基－１，２，３，４－四氢异喹啉－２－甲酸（３Ｒ）－奎宁环－３－基酯（索非那新）或其可药用的盐，特别是提供一种用以改善伴随着前列腺肥大的下尿路症状的药物组合物。本发明专利技术还提供了使用坦洛新或其可药用的盐以及索非那新或其可药用的盐以改善伴随着前列腺肥大的下尿路症状的配合使用和配合治疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种药物，尤其涉及可用于改善伴随着前列腺肥大的下尿路症状的药 物组合物，尤其是含有(R) _5- (2- {氨基}丙基)-2-甲氧基 苯-l-磺酰胺(下文称之为坦洛新(tamsulosin))或其可药用的盐、以及(1S)-l-苯基-l， 2，3，4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯(下文称之为索非那新(solifenacin)) 或其可药用的盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术还涉及用以改善伴随着前列腺肥大的 下尿路症状的坦洛新或其可药用的盐与索非那新或其可药用的盐的配合使用、以及配合治 疗法。
技术介绍
前列腺是一种男性器官，其环绕在位于膀胱颈部与外尿道括约肌之间的尿道的周 围。在前列腺肥大症中所观察到的前列腺瘤为发生在前列腺移行区(内腺)的良性肿瘤， 其生长依赖于雄性荷尔蒙(雄激素)，然而至今尚不清楚其详细的病因机制。 人们认为，前列腺肥大症的发病主要是由于对尿道的直接挤压(机械性尿路梗 阻)以及尿道内压力增加(功能性尿路梗阻)等原因所造成的，其中所述的对尿道的直接 挤压是由腺瘤肥大所致、而尿道内压力增加是由交感神经所介导的前列腺及尿道的过度收 縮所致。组织学上所定义的前列腺肥大的发生随年龄的增长而增多，据报道，在70至80岁 的老年男性中有90%的人观察到有前列腺肥大。 人们认为伴随着前列腺肥大的排尿困难是由上述前列腺肥大以及前列腺和尿道 的过度收縮所导致的，并且表现为多种下尿路症状，例如排尿症状(尿流细弱、尿流中 断、排尿延迟、腹压排尿等)、储尿障碍症状(尿频症、夜尿症、尿急症等)、以及排尿后症 状(余尿感(emptying)、排尿后滴尿等)。因此，通过多种标准来判别前列腺肥大的严重 程度，这些标准例如尿液流率测量、前列腺重量、以及国际前列腺症状评分(Internation Prostatic Symptom Scoring, I-PSS)。 I-PSS是用来评估上述的下尿路症状严重程度的标准之一，通过对下述问题的回 答进行打分，从而判断其严重程度(i)在过去一个月内 (2)在过去一个月内 (3)在过去一个月内(4)在过去一个月内 (5)在过去一个月内 (6)在过去一个月内 (7)在过去一个月内 在这些问题中，如果对于问题(1)至(6)的回答为否，则评为0分，如果回答为5次 中会出现少于1次，则评为1分，如果回答为2次中会出现少于1次，则评为2分，如果回答 为2次中大概会出现1次，则评为3分，如果回答为2次中会出现多于1次，则评为4分，如，是否有排尿不尽感？，是否在排尿后两小时内又要排尿？，是否出现排尿中断？，是否觉得排尿难以等待？，是否出现尿流变弱？，是否感觉排尿费力？，从上床睡觉至早晨起床通常要起床排尿几次？果回答为经常出现这种情况，则评为5分；而对于问题(7)，如果回答分别为无、1次、2次、3 次、4次、5次或更多，则分别评为0、1、2、3、4、5分。 第(1) 、 (3) 、 (5)和(6)项用以评估排尿症状，而第(2) 、 (4)和(7)项用以评估储 尿障碍症状。 将I-PSS总分大于或等于8分的患者诊断为病情严重需要治疗。 作为目前用于治疗前列腺肥大的代表性治疗药物，广为人知的是用以缓解功能性 尿路梗阻的肾上腺素a 1受体，其不仅在日本被用于临床，而且在世界范围内也是用作治 疗伴随着前列腺肥大的排尿困难的首选药物。肾上腺素a 1受体的作用机理是基于这一观 点与前列腺以及尿道平滑肌的收縮有关的受体为肾上腺素a 1受体。 另一方面，前列腺为雄性荷尔蒙(雄激素)的靶器官，其中雄性荷尔蒙与前列 腺肥大的发生和发展密切相关。在日本，醋酸氯地孕酮和烯丙基雌烯醇被用作抑制这种 雄激素作用的药物。在欧洲和美国，在治疗中使用非那司提(finasteride)和度他雄胺 (dutasteride)以改善伴随前列腺縮小的排尿困难，其中非那司提和度他雄胺为可抑制使 前列腺内的睾丸素转化为双轻睾酮的酶(5 a还原酶)的药物。 目前，已知有若干种利用肾上腺素a受体拮抗剂与毒蕈碱受体拮抗剂的配合治 疗法，以改善伴随着前列腺肥大的下尿路症状，但是从改善由I-PSS判定的排尿症状的功 效上来看，这些肾上腺素a受体拮抗剂与毒蕈碱受体拮抗剂的配合使用效果均不能相当 于或优于单独使用肾上腺素a受体的治疗效果。 例如，有这样一篇文献，其记载了配合使用多沙唑嗪(doxazosin,其为肾上腺素 a受体拮抗剂)与盐酸丙哌维林(propiverinehydrochloride，其为毒蕈碱受体拮抗剂) 对伴随着前列腺肥大的下尿路症状的治疗功效(非专利文献1)。 如该文献的表3所示，单独使用多沙唑嗪可使I-PSS总得分改善7. 3分，而多沙唑 嗪与盐酸丙哌维林的配合使用可使I-PSS总得分改善7. 4分。对于储尿障碍症状，单独使用 多沙唑嗪可使得分改善2. 9分，而多沙唑嗪与盐酸丙哌维林的配合使用可使得分改善3. 7 分。即，对于I-PSS总得分以及储尿障碍症状得分，肾上腺素a受体拮抗剂与毒蕈碱受体 拮抗剂的配合治疗效果优于或类似于单独使用肾上腺素a受体拮抗剂的治疗效果。 另一方面，对于排尿症状得分，单独使用多沙唑嗪可使得分改善4. 5分，而多沙唑 嗪与盐酸丙哌维林的配合使用只可改善3.7分，这表明，与单独使用肾上腺素a受体拮抗 剂相比，与毒蕈碱受体拮抗剂的配合使用降低了改善效果。 从作用机理上来看，预计毒蕈碱受体拮抗剂可有效改善储尿障碍症状，然而其能 够使排尿症状的改善效果降低，这是因为在排尿过程中，毒蕈碱受体拮抗剂可抑制膀胱的 收縮。实际上，当需要改善伴随着前列腺肥大的下尿路症状时，对毒蕈碱受体拮抗剂的给药 应该非常慎重或应该禁忌，这是因为毒蕈碱受体拮抗剂可能会导致尿停滞或尿潴留，从而 可能需要实施导管插入或外科手术(非专利文献2)。例如，在日本，关于琥珀酸索非那新 (一种毒蕈碱受体拮抗剂)的药品说明书中注明由于"在排尿过程中，琥珀酸索非那新可 能抑制膀胱的收縮，从而使尿潴留症状恶化"，因此"患有尿潴留症状的患者"禁忌；并且由 于"琥珀酸索非那新的抗胆碱作用可造成尿潴留症状"，因此对于"患有伴随下尿路梗阻的 疾病(前列腺肥大等)的患者"，琥珀酸索非那新的施用应慎重。药品说明书还给出了一项 重要的基本注意事项对于"患有排尿困难(下尿路梗阻疾病)的患者，在4施用该药物之前应该测量残尿量，并且必要时还要进行专门检测。此外，在整个给药阶段， 应当对患者进行认真观察、定期确认排尿困难是否加重"。 因此，考虑到毒蕈碱受体拮抗剂因其自身的作用机制而可能会使排尿症状恶化， 人们可预期到非专利文献l中所记录的结果尽管与仅使用肾上腺素a受体的治疗相比， 使用肾上腺素a受体拮抗剂与毒蕈碱受体拮抗剂的配合治疗进一步改善了储尿障碍症 状，然而这种配合治疗会对排尿症状的改善效果起到反作用，即，其会对排尿症状产生不利 的效果。 然而，在该文献中所描述的试验中，在未通过施用肾上腺素a受体拮抗剂而初步 筛选待测患者的条件下，对患有伴随膀胱过度活动症(尿急症、尿频症、尿失禁和/或夜尿 症等)的前列腺肥大症的患者直接施用肾上腺素a受体拮抗剂和毒蕈碱受体拮抗剂。 此外，关于用以改善伴随着前列腺肥大的下尿路症状本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其含有（Ｒ）－５－（２－｛［２－（２－乙氧基苯氧基）乙基］氨基｝丙基）－２－甲氧基苯－１－磺酰胺或其可药用的盐以及（１Ｓ）－１－苯基－１，２，３，４－四氢异喹啉－２－甲酸（３Ｒ）－奎宁环－３－基酯或其可药用的盐作为活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：柿崎秀宏，吉田正贵，内田武，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]