本发明专利技术提供了结构式如（Ⅰ）所示的非索非那定的中间体：（±）－４－［１－羟基－４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－丁基］－α，α－二甲基苯乙酸酯的合成方法，所述方法如下：将化合物（Ⅱ）经催化加氢反应制得化合物（Ⅲ）；将化合物（Ⅲ）、醋酸锰、席夫碱配体和ＮａＢＨ↓［４］加入至甲苯与乙醇的混合溶剂中，室温常压下搅拌通入氧气进行加成反应，反应完全后反应液经分离纯化得到化合物（Ⅰ）；式（Ⅰ）、（Ⅲ）中Ｒ为含１～９个碳原子的烷基。本发明专利技术方法步骤均为原子利用率均为１００％的加成反应，大大的提高了原子的经济性，而且采用催化加氢替代了使用有毒、环境治理压力大的ＨｇＯ，且原料廉价易得，操作简单安全，反应周期短，反应收率高，产品质量好，环境污染小，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及非索非那定的中间体(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。
技术介绍
(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐，又名非索非那定(Fexofenadine)，具有很好的抗组胺H1受体作用，而无镇静副作用，是一类理想的第三代抗组胺药物。它是由非索非那定关键中间体(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯在碱性条件下水解制得。现有技术中，有关(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(I)或(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的化学合成方法有一、工艺一(US 4254129) 该方法是以α，α-二甲基苯乙酸乙酯与γ-氯代丁酰氯经傅-克酰基化反应制得4-(4-氯-1-丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，该步反应产物有对位、间位两种异构体产生，其对、间位取代物的比例为85％15％。由于对、间位产物难以分离，导致了产品纯度不高；在US6348597所提出的改进方案中，专利申请人以N-甲氧基-N-甲基-2-甲基-2-苯基丙酰胺代替α，α-二甲基苯乙酸乙酯进行傅-克酰基化反应可以得到纯的对位产物，但该工艺仍采用傅-克酰基化反应，环境污染较严重。二、工艺二(WO 9833789) 此方法的关键是在α，α-二甲基苯乙酸乙酯的对位引入醛基制得2-(4-甲酰苯基)-2-甲基丙酸乙酯，再与2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环在THF中经格氏反应生成2--1-羟基-丙基苯基]-2-甲基丙酸乙酯，然后于丙酮∶水(v∶v)＝4∶1的体系中在强酸型大孔树脂作用下脱保护得到内半缩醛，再与α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇缩合后，经硼氢化钠还原为4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，最后在碱性条件下水解得到。该工艺中使用了产率较低、副产物多的格氏试剂反应，且采用了不宜大规模生产的柱层析法。三、工艺三(WO 9321156) 该工艺先将α，α-二甲基苯乙酸乙酯经LiAlH4还原为醇，经乙酰基保护后，再γ-氯代丁酰氯付-克酰基化反应。该反应只有对位一种取代产物，后处理方便，产品的纯度高。经酰基化后的产物4-(4-氯-1-丁酰基)-α，α-二甲基苯乙基乙酸盐再与α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇缩合得4--1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙基乙酸盐，经碱性水解生成4--1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙醇，然后在五水合三氯化钌催化下与高碘酸钠作用被氧化，最后经硼氢化钠还原为目标产物。反应中不仅大量使用了对环境不友好且难回收、难治理的AlCl3和DMF，而且还使用了较昂贵的三氯化钌、LiAlH4、高碘酸钠等试剂，大大提高了成本。四、工艺四(WO 02/102776) 上述工艺由α，α-二甲基苯乙酸乙酯与丁二酸酐经傅-克酰基化反应，形成的酸可成盐，结晶便可进行间、对位分离，克服了“工艺一”中纯度不高的缺点。工艺仍采用了使用量大、环境污染较严重的AlCl3参与的付克反应，且该工艺路线较长，成本较高。五、工艺五(US 2002/0198233及JOG.1994，59，2620-2622) 工艺以4-溴-(α，α-二甲基)苯乙酸酯为起始原料，在(Ph3P)4Pd/CuBr2催化下，与3-丁炔-1-醇经Sonogashira反应实现关键的偶联反应，再与二苯基哌啶醇进行SN2取代反应而后经汞试剂催化的炔水解、用NaBH4还原，并在甲酯水解后而得。该方法相对上述其他方法来讲不仅是一种相对污染物排放量较少、成本较低的方法，而且很好地解决了邻、对位选择性所带来的纯度问题。但由于方法中大量使用了对人体有害且难回收、难治理的HgO，生产过程中环境治理压力仍较大。
技术实现思路
为解决上述工艺五中(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成的采用了对人体有害且难回收、难治理的HgO，生产过程中环境治理压力大的不足，本专利技术提供了一种原子经济性好、收率高、成本低、三废排放量少的(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。为达到专利技术目的本专利技术采用的技术方案是一种结构如式(I)所示的(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下(1)将结构如式(II)所示的4--丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯，经催化加氢反应制得结构如式(III)所示的4--丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯；(2)将4--丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体和NaBH4加入至甲苯与乙醇的混合溶剂中，室温常压下搅拌通入氧气进行加成反应，反应完全后反应液经分离纯化得到所述的(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯； 式(I)、(II)、(III)中R为含1～9个碳原子的烷基。本专利技术方法的原理是以4--丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(II)作为原料，在溶剂中经催化加氢将炔还原为烯(III)，再经加成反应便得(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯(I)。所述步骤(2)中加成反应中4--丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体、NaBH4物质的量之比为1∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶1～4。优选的，所述步骤(2)中加成反应中4--丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体、NaBH4物质的量之比为1∶0.08∶0.08∶2。所述步骤(2)中甲苯与乙醇体积之比优选为1∶1。所述步骤(2)中加成反应在30～35℃下、通入氧气反应3.5～4.5小时。所述步骤(1)催化加氢反应在含1～4个碳原子的醇溶剂中进行，所用催化剂为Linder Pd与少量有机胺的混合物，其中Linder Pd可以是Pd/CaCO3、Pd/BaSO4等，优选为5％Pd/CaCO3和有机胺的混合物。催化剂起催化作用的是钯的金属微粒。为了工业上的过滤和分离的便利，钯的金属微粒需要负载在载体上，形成钯/载体催化剂。常用的载体有粉末状活性炭、颗粒状活性炭、粉末状碳酸钙、粉末状硫酸钡。载体的种类和形状不同，催化剂的形状也不同。常用的钯催化剂有粉末状钯/碳(Pd/C)、颗粒状钯/碳(Pd/C)、钯/碳酸钙(Pd/CaCO3)、钯/硫酸钡(Pd/BaSO4)催化剂。一般钯的质量含量高，催化剂的活性高。催化剂的性能和催化剂中钯的质量含量、载体的种类和形状、制备工艺有很大关系。根据具体的反应选择合适钯质量含量和载体的钯催化剂。常用的有5％钯/碳催化剂(5％Pd/C)，1％钯/碳催化剂，本专利技术中采用5％钯/碳酸钙(Pd/CaCO3)。所述溶剂可为下列之一①甲醇、②乙醇、③丙醇、④异丙醇、⑤正丁醇。有机胺可为喹啉、吡啶、三甲胺、三乙胺等。所述步骤(1)催化加氢反应中4--丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸酯、5％Pd/CaCO3、有机胺质量之比为1∶0.35～0.45∶0.42～0.60。所述步骤(1)催化加氢反应在25～35℃下进行。所述步骤(2)中分离纯化方法如下反应液减压除去乙醇，加水洗涤有机相，有机相用硫酸镁干燥，过滤取滤液，除去溶剂，得粗品，再经柱分离得到所述的(±)-4--丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯。具体的所述方法如下1)将4--丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，在乙醇溶剂中、5％Pd/CaCO3与喹啉催化下，于25～35℃下进行催化加氢反应，制得4--丁烯基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，所述4--丁本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构如式（Ⅰ）所示的（±）－４－［１－羟基－４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－丁基］－α，α－二甲基苯乙酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下：（１）将结构如式（Ⅱ）所示的４－［４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基 ］－丁炔基］－α，α－二甲基苯乙酸酯，经催化加氢反应制得结构如式（Ⅲ）所示的４－［４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－丁烯基］－α，α－二甲基苯乙酸酯；（２）将４－［４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－丁烯基］－α， α－二甲基苯乙酸酯、醋酸锰、席夫碱配体和ＮａＢＨ↓［４］加入至甲苯与乙醇的混合溶剂中，室温常压下搅拌通入氧气进行加成反应，反应完全后反应液经分离纯化得到所述的（±）－４－［１－羟基－４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－丁基］－α，α－二甲基苯乙酸酯；＊＊＊式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）中Ｒ为含１～９个碳原子的烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：章鹏飞，顾海宁，汪劲松，张习坤，李小玲，沈超，
申请(专利权)人：杭州师范学院，浙江大学，杭州广林生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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