一种β－环丙胺基丙烯酸（酯）的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种β－环丙胺基丙烯酸（酯）的合成方法，所述方法如下：（１）在有机溶剂１中，式（Ⅳ）所示的甲酸（酯）与式（Ⅴ）所示的乙酸（酯），在碱金属或碱金属氢化物存在下，进行羟醛缩合反应生成式（Ⅱ）所示的碱金属盐；（２）步骤（１）所得碱金属盐与铵盐在有机溶剂２中，进行胺取代及消除反应得到式（Ⅰ）所示的β－环丙胺基丙烯酸（酯）；本发明专利技术所述β－环丙胺基丙烯酸（酯）的合成方法反应简单，操作方便；采用廉价易得的甲酸（酯）与乙酸（酯）作为原料，避免使用昂贵的丙炔酸（酯），降低了成本；避免使用重金属铬，减少了污染物的排放。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法。
技术介绍
β-环丙胺基丙烯酸(酯)是合成加替沙星、环丙沙星、斯帕沙星等喹诺酮类抗菌药的关键中间体。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、临床效果好，已成为第一大抗菌用药。现有的报道合成喹诺酮主环化合物最经济、环保的方法是将关键中间体β-环丙胺基丙烯酸(酯)与邻卤芳酰氯进行偶联，再经环合而得。而目前文献报道合成β-环丙胺基丙烯酸(酯)的方法是以丙炔酸(酯)和环丙胺进行加成反应制得，反应式如下 该方法中丙炔酸(酯)一般都采用丙炔醇氧化而后酯化得到，不仅成本高而且使用了重金属铬造成大量的氧化废料，因此上述方法至今没有广泛应用于喹诺酮类抗菌药的生产。
技术实现思路
本专利技术即是为了提供一种成本低、工艺合理、安全稳定、三废排放量少的β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法。为达到专利技术目的本专利技术采用的技术方案是一种式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法，其特征在于所述方法如下(1)在有机溶剂1中，式(IV)所示的甲酸(酯)与式(V)所示的乙酸(酯)，在碱金属或碱金属氢化物存在下，进行羟醛缩合反应生成式(II)所示的碱金属盐；(2)步骤(1)所得碱金属盐与式(III)所示的铵盐在有机溶剂2中，进行胺取代及消除反应得到式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸(酯)； 式(I)、(II)、(III)、(IV)中R1、R2各自独立为1～4个碳原子的烷基或H；X为无机酸或有机酸的阴离子，所述无机酸或有机酸为下列之一HF，HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，H2CO3，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸；Me为下列之一Li，Na，K，Rb，Cs；所述有机溶剂1为常见的适用于羟醛缩合反应的有机溶剂，可为下列之一1)苯，2)烷基苯，3)脂环烃，4)烃，5)醚；所述有机溶剂2为常见的适用于胺取代及消除反应的有机溶剂，可为下列之一或其中两种或两种以上的混合物1)苯，2)烷基苯，3)卤代苯，4)烷基卤代苯，5)脂环烃，6)卤代烃，7)烷烃，8)醇；9)酯；10)醚；11)酮；12)羧酸衍生物类极性溶剂，如酰胺(如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(如乙腈)等；13)含硫化合物类极性溶剂，如二甲基亚砜等。具体的，所述有机溶剂1为下列之一1)苯，2)苯环上有1～3个的1～4个碳原子取代基的烷基苯，3)环上有0～2个1～4个碳原子、开环的、饱和或不饱和烃取代基的五～七元环脂环烃，4)C5～C18的烷烃，5)C3～C18的醚。具体的，所述有机溶剂2为下列之一1)苯，2)苯环上有1～3个的1～4个碳原子取代基的烷基苯，3)苯环上有1～2个卤原子取代基的卤代苯，4)苯环上有1～2个的1～4个碳原子取代基和1～2个卤原子取代基的烷基卤代苯，5)环上有0～2个1～4个碳原子、开环的、饱和或不饱和烃取代基的五～七元环脂环烃，6)C1～C10的卤代烃，7)C5～C18的烷烃；8)C1～C12的醇；9)C2～C8的酯；10)C3～C18的醚；11)C3～C8的酮。优选的，有机溶剂2为下列之一CH2Cl2、CHCl3、CCl4，戊烷、己烷、庚烷，甲醇、乙醇、异丙醇、环己醇、丁二醇，乙酸乙酯、乙酸丁酯，异丙醚、四氢呋喃、乙醚，丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈。所述步骤(1)中碱金属或碱金属氢化物、甲酸(酯)、乙酸(酯)、有机溶剂1的物质的量之比为1∶1～2∶0.8～1.6∶2～8，优选为1∶1.2～1.8∶1～1.3∶3～6。所述步骤(1)中反应温度为10～50℃，优选为20～30℃.所述步骤(2)中碱金属盐、铵盐、有机溶剂2的物质的量之比为1∶0.7～1.5∶3～10，优选为1∶1～1.3∶4～8。所述步骤(2)中反应温度为-10～180℃，优选为60～180℃。反应可在回流或回流分水条件下进行，也可以不回流。所述方法如下(1)在有机溶剂1中，式(IV)所示的甲酸(酯)与式(V)所示的乙酸(酯)，在碱金属或碱金属氢化物存在下，于20～30℃下进行羟醛缩合反应生成式(II)所示的碱金属盐；所述碱金属或碱金属氢化物、甲酸(酯)、乙酸(酯)、有机溶剂1的物质的量之比为1∶1.2～1.8∶1～1.3∶3～6；(2)步骤(1)所得碱金属盐与式(III)所示的铵盐在有机溶剂2中，于60～180℃下反应1～8小时，得到式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸(酯)；所述碱金属盐、铵盐、有机溶剂2的物质的量之比为1∶1～1.3∶4～8； 式(I)、(II)、(III)、(IV)中R1、R2各自独立为1～4个碳原子的烷基或H；X为无机酸的阴离子，所述无机酸为H2SO4，Me为Na或K；有机溶剂1为下列之一①乙醚、②异丙醚；有机溶剂2为下列之一①石油醚、②异丙醚、③乙酸乙酯、④苯。以β-环丙胺基丙烯酸乙酯为例，所述方法如下(1)25～30℃下，在无水乙醚中加入金属钠，再将甲酸乙酯与乙酸乙酯混匀后缓慢滴加到乙醚中静置反应，直至金属钠完全消失，反应结束，过滤得甲酰基乙酸乙酯钠盐；所述金属钠、甲酸乙酯、乙酸乙酯与乙醚的物质的量之为1∶1.6∶1.1∶5；(2)将环丙胺硫酸盐投入到装有异丙醚的反应瓶中，升温搅拌至回流，再将步骤(1)所得甲酰基乙酸乙酯钠盐溶于异丙醚制得的悬浊液滴加到反应液中，回流反应5小时，停止反应，冷却，滤除固体盐，母液常压蒸除溶剂，再减压蒸馏得β-环丙胺基丙烯酸乙酯；所述甲酰基乙酸乙酯钠盐、环丙胺硫酸盐与异丙醚物质的量之比为1∶1∶8。本专利技术所述的β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法的可能的原理如下 本专利技术所述β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法的有益效果主要体现在1)、反应简单，操作方便；2)、采用廉价易得的甲酸(酯)与乙酸(酯)作为原料，避免使用昂贵的丙炔酸(酯)，降低了成本；3)、避免使用重金属铬，减少了污染物的排放。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此实施例1将2.30g金属钠压成钠丝置于反应瓶中，加入50ml无水乙醚，控制反应液温度为25℃左右，将11.8g甲酸乙酯与8.2g乙酸甲酯的混合液从恒压滴液漏斗中缓慢滴加到反应瓶中，静置反应，开始反应速度较慢，当反应一段时间后开始加速，同时有大量气泡放出，当金属钠完全消失，反应结束，过滤得11.6g甲酰基乙酸甲酯钠盐，收率93.5％。实施例2将2.30g金属钠压成钠丝置于反应瓶中，加入45ml异丙醚，再将11.8g甲酸乙酯与9.7g乙酸乙酯混匀后，从恒压滴液漏斗中缓慢滴加到反应瓶中，控制反应液温度在30℃左右，开始反应速度较慢，当反应一段时间后开始加速，同时有大量气泡放出，当金属钠完全消失，反应结束，过滤制得甲酰基乙酸乙酯钠盐12.7g，收率92.0％。实施例3将15.5g环丙胺硫酸盐投入到装有30ml石油醚(60～90℃)(杭州盛利化工有限公司产品)的反应瓶中，升温搅拌至回流，再把13.8g甲酰基乙酸乙酯钠盐和50ml石油醚(60～90℃)混合的悬浊液缓慢滴加到反应液中，约1.5小时滴加完，反应4.5小时后反应完，停止反应，冷却，滤除固体盐，母液常压蒸馏除低沸物和大部分溶剂，再减压蒸馏，收集到64～68℃/1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的β－环丙胺基丙烯酸或β－环丙胺基丙烯酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下：（１）在有机溶剂１中，式（Ⅳ）所示的甲酸或甲酸酯与式（Ⅴ）所示的乙酸或乙酸酯，在碱金属或碱金属氢化物存在下，进行羟醛缩合反应生成式（Ⅱ）所示的碱金属盐；（２）步骤（１）所得碱金属盐与式（Ⅲ）所示的铵盐在有机溶剂２中，进行胺取代及消除反应得到式（Ⅰ）所示的β－环丙胺基丙烯酸或β－环丙胺基丙烯酸酯；＊＊＊式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）中：Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立为１～４个碳原子的烷基或Ｈ；Ｘ为无机酸或有机酸的阴离子，所述无机酸或有机酸为下列之一：ＨＦ，ＨＣｌ，ＨＢｒ，Ｈ↓［２］ＳＯ↓［４］，ＨＮＯ↓［３］，Ｈ↓［３］ＰＯ↓［４］，Ｈ↓［２］ＣＯ↓［３］，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸；Ｍｅ为下列之一：Ｌｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｒｂ，Ｃｓ；所述有机溶剂１为下列之一：１）苯，２）烷基苯，３）脂环烃，４）烃，５）醚；所述有机溶剂２为下列之一或其中两种或两种以上的混合物：１）苯，２）烷基苯，３）卤代苯，４）烷基卤代苯，５）脂环烃，６）卤代烃，７）烷烃，８）醇；９）酯；１０）醚；１１）酮；１２）羧酸衍生物类极性溶剂；１３）含硫化合物类极性溶剂。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：章鹏飞，顾海宁，张习坤，汪劲松，李小玲，
申请(专利权)人：杭州师范学院，浙江大学，杭州广林生物医药有限公司，浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]