制备弗克芬得的方法技术

本发明专利技术涉及高纯弗克芬得和制备高纯弗克芬得的方法。本发明专利技术也涉及包括高纯弗克芬得的药物组合物和所述组合物在治疗变态反应病人中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利
涉及高纯弗克芬得(Fexofenadine)和制备结构式I的高纯弗克芬得的方法。本专利技术也涉及包括高纯弗克芬得的药物组合物和所述组合物在治疗变态反应病人上的用途。 式I专利技术背景化学上，结构式I的弗克芬得是4丁基]-α，α-二甲基苯乙酸，并且从美国专利4,254,129已知。它是最广泛使用的抗组胺剂之一，用于治疗变应性鼻炎、哮喘和其它变应性疾病。文献报道合成弗克芬得的方法通常包括将结构式II的羧酸酯衍生物4--1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸酯的酮基还原， 式II以得到相应的结构式III的羟基衍生物， 式III接着用碱水解，如碱金属氢氧化物以得到羧酸衍生物弗克芬得。该方法具有明显缺陷，因为酮基还原到相应的结构式III的羟基衍生物产生许多杂质，其中下述的杂质很难去除a.4--1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸，该杂质指结构式IV的弗克芬得的酮类似物，和 式IVb.式V的弗克芬得的位变异构体。 式V这些杂质进一步带入弗克芬得。先有的技术方法并不适合商业观点，因为不能获得所需的高纯弗克芬得的对位异构体，需要冗长和麻烦的纯化过程进行纯化。产生大量不需要的位变异构体和较低产率使该方法不经济。专利技术者观察到在结构式II的4--1-氧代丁基]-α，α-二甲级苯乙酸甲酯的还原过程中，约80-90％转化一完成，产物就沉淀。一旦产物沉淀，就不允许反应趋于完成，没有反应的原料导致最终产物中杂质的形成。为了达到工业合成弗克芬得所需反应的高效率，有必要将杂质的形成减到最少，并提高产率。因此，本专利技术提供了制备高纯弗克芬得，而并不需要任何进一步纯化的方法。(3)专利技术概要在一个总的方面，提供了高纯弗克芬得或其盐。在另一个总的方面，提供了具有酮类似物少于0.05％的基本纯的弗克芬得或其盐。在另一个总的方面，提供了具有酮类似物和位变异构体均少于0.05％的高纯弗克芬得或其盐。在另一个总的方面，提供了一种包含治疗有效量的高纯弗克芬得或其盐的药物组合物，其中含有的酮类似物和位变异构体均少于0.05％；还含有一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。在另一个总的方面，提供了制备基本纯的弗克芬得或其盐的方法。该方法包括用还原剂将结构式II的4--1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯还原产生一种还原产物结构式III的4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯；在碱和还原剂存在的条件下水解结构式III的还原产物；和分离基本纯的弗克芬得或其盐。通常，由文献中任何已知方法制备的弗克芬得可用本专利技术的方法纯化得到基本纯或高纯的弗克芬得或其盐。在另外一个总的方面，提供了制备基本纯的弗克芬得或其盐的方法。该方法包括用碱处理包含相应酮类似物作为杂质的弗克芬得；加入还原剂；和分离基本纯的弗克芬得，其含有的酮类似物少于0.05％。在另外一个总的方面，提供了制备高纯弗克芬得或其盐的方法。该方法包括用碱处理包含相应位变异构体杂质的弗克芬得；加入酸；和分离高纯弗克芬得，其中含有的酮类似物和位变异构体均少于0.05％。该方法可包括所得产物的干燥。碱可包括碱金属氢氧化物、酰胺、醇盐、碱金属、或其混合物中的一种或多种。具体说，上述碱是碱金属氢氧化物。碱金属氢氧化物可以是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。具体说，该氢氧化物是氢氧化钠。还原剂可为硼氢化钠、硼氢化钾、四烷基硼氢化铵或硼氢化锌。具体说，还原剂是硼氢化钠。本专利技术的一个或多个实施例的细节列于下面描述中。从说明书和权利要求书中可以明显看出本专利技术的其它特征、目的和优点。专利技术详述专利技术者开发了一种制备基本纯的弗克芬得或其盐的有效方法，用还原剂将结构式II的4--1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯还原产生还原产物结构式III的4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯；在碱和还原剂存在的条件下水解结构式III的还原产物；和分离基本纯的弗克芬得或其盐。通常，可用还原剂在溶剂存在的情况下处理4--1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，还原剂可以小批量添加。还原剂包括任何可以还原酮基的还原剂，包括，例如，硼氢化钠、硼氢化钾、四烷基硼氢化铵或硼氢化锌。具体地，该还原剂是硼氢化钠。通常，还原完成后，酸化反应物质，然后过滤产物。反应物质可用任何酸酸化，包括，例如乙酸。通常，通过溶于水制备一种碱的溶液，用所述溶液处理还原产物4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯。另外，所述溶液可在溶解碱的任何溶剂中制备，包括，例如低级烷醇。低级烷醇可包括具有一至六个碳原子的伯、仲和叔醇中的一种或多种。该低级烷醇可包括甲醇、乙醇、变性醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或多种。具体说，该低级烷醇可包括甲醇和乙醇。所有这些溶剂的混合物也是考虑的。碱包括碱金属氢氧化物、酰胺、醇盐和碱金属。碱金属氢氧化物包括任一氢氧化物，包括，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。可通过包括，例如过滤、真空下过滤、倾注和离心技术从溶液中分离产物。产物可进一步或附加干燥以达到所需水分值。例如，产物可在盘式烘燥器中、真空条件下和/或流化床干燥器中进一步或附加干燥。专利技术者也开发了一种制备基本纯的弗克芬得或其盐的方法，该方法用碱处理包含相应酮类似物作为杂质的弗克芬得；加入还原剂；和分离基本纯的弗克芬得或其盐，由反相-HPLC测定其含有酮类似物少于0.05％。专利技术者也开发了一种制备高纯弗克芬得或其盐的方法，该方法用碱处理包含相应位变异构体作为杂质的弗克芬得；加入酸；和分离高纯弗克芬得或其盐，由反相-HPLC测定其含有酮类似物和位变异构体均少于0.05％。由此获得的高纯弗克芬得或其盐通过反相-HPLC测定，其含有的总杂质少于0.1％。本领域已知方法可与本专利技术的方法联用以提高本专利技术任一方面之功能。包含产物的浆液在分离之前可冷却以获得更佳的弗克芬得产率，产物可用合适溶剂洗涤。本专利技术通过下述实施例进一步说明，提供这些实施例仅用作本专利技术的例子，并不用于限制本专利技术范围。对于本领域技术人员而言，某些变动和等效物是显而易见的，并且包括在本专利技术范围之内。 具体实施例方式实施例1基本纯的弗克芬得的制备步骤A制备4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯将4--1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(20克)加入甲醇(60毫升)，然后在25-35℃下以小批量加入固体硼氢化钠(0.81克)。在25-35℃下搅拌反应混合物2-3小时并通过HPLC监测。用乙酸淬灭反应并冷却至0-5℃。过滤固体并用冷的甲醇洗涤，干燥获得4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(18-18.5克)。步骤B制备基本纯的弗克芬得将步骤A中获得的4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(200克)加入乙醇(95％，600毫升)和氢氧化钠(23.2克)的混合物中，加热回流约3-4小时。冷却反应混合物至50℃，加入硼氢化钠(0.8克)和氢氧化钠(0.8克)的水(10毫升)溶液。再次加热反应混合物回流约1小时并冷却至8-10℃；过滤产物并用水和乙醇(95％)洗涤。干燥该物质得到162克基本纯的产物，具有酮类似物少于0.05％。实施例2制备高纯弗克芬得步骤A制备4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯将4--1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备基本纯的结构式Ⅰ的弗克芬得或其盐的方法，＊＊＊式Ⅰ其特征在于，所述方法包括用还原剂将结构式Ⅱ的４－［４－［４－（羟基联苯甲基）－１－哌啶基］－１－氧代丁基］－α，α－二甲基苯乙酸甲酯还原＊＊＊式Ⅱ 产生还原产物：结构式Ⅲ的４－［４－［４－（羟基联苯甲基）－１－哌啶基］－１－羟基丁基］－α，α－二甲基苯乙酸甲酯；＊＊＊式Ⅲ在碱和还原剂存在的条件下水解结构式Ⅲ的化合物；和分离基本纯的弗克芬得或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MK沙尔马，CH坎杜拉伊，N库马，Y库马，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]