具有2,6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物制造技术

本发明专利技术提供了新颖的具有２，６－二取代苯乙烯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物的制作方法
本专利技术涉及新颖的，6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。本专利技术还涉及包含新颖的，6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物和制药学中允许的载体的医药组合物，特别涉及对神经原性疼痛具有镇痛效果的钠通道抑制剂用医药组合物。
技术介绍
电位依赖性钠通道是担负神经的动作电位的产生及传播的蛋白质。电位依赖性钠通道作为共同结构的6次跨膜的结构域具有4个重复的较大的α亚单位和2个较小的β亚单位。主要的通道功能由α亚单位担负。目前已知存在10种以上的α亚单位的亚型(Goldin AL，Annals of the New York Academy ofSciences 86838-50，1999)。各电位依赖性钠通道亚型在中枢及末梢神经组织中显现出不同的分布。它们调节神经的兴奋性，对各组织的生理机能调节起到重要的作用。此外，暗示该电位依赖性钠通道与各种疾病有较深的关系(Goldin AL，Annual Review of Physiology 63871-894，2001).近年，明确了电位依赖性钠通道与疼痛的神经传导有较大的关联，希望钠通道抑制剂能够成为良好的疼痛治疗剂，特别是神经原性疼痛治疗剂(TaylorCP，Current Pharmaceutical Design 2375-388，1996)。神经原性疼痛是指因末梢或中枢神经机能异常而造成的疼痛，可例举糖尿病性神经障碍的疼痛、癌性疼痛、三叉神经痛、假肢痛、带状疱疹后疼痛、丘脑痛等。神经原性疼痛的临床症状包括束带样疼痛、灼痛、痛觉过敏、异常性疼痛等。在医疗现场，为了缓解疼痛而使用非甾体抗炎药物、吗啡等麻醉性镇痛剂等。近年，作为钠通道抑制剂的抗心律失常药物及抗痉挛药物也被用于疼痛的缓解。非甾体抗炎药物的镇痛效果不能完全令人满意，且存在胃肠障碍、肾脏障碍等副作用。吗啡等麻醉性镇痛剂主要对感受伤害性疼痛的效果较理想，但对消化系统、呼吸系统和中枢神经系统有较大副作用。此外，一般这些药物对神经原性疼痛的效果都较弱。作为现有的钠通道抑制剂的利多卡因、美西律等抗心律失常药物，卡马西平等抗痉挛药也被用于疼痛的缓解。美西律可作为糖尿病性神经原性疼痛抑制剂使用，已有市售。但是，由于这些钠通道抑制剂有时显现出痉挛、嗜睡等中枢性作用或徐脉等末梢性作用，因此很难增加到足够的用量，其结果是，存在无法获得充分的镇痛效果的问题。如上所述，目前还未出现对神经原性疼痛的治疗有效、且安全性良好的镇痛剂。因此，希望开发出特别对神经原性疼痛有镇痛效果、副作用有所减少的新颖的钠通道抑制剂。对上述利多卡因、美西律、卡马西平等药物虽有报道，但它们都不是具有苯乙烯基的含氮杂环衍生物。具有钠通道抑制活性的以1-吡啶基烷基哌啶为基本骨架的衍生物已被揭示(专利文献1)，该文献中记载了在哌啶环上作为取代基-环己基甲氧基-6-氟苯基乙烯基的化合物。此外，记载了在1-芳香族杂环基-烷基哌啶环上作为取代基在2位或3位具有卤原子或环己基甲氧基的一取代苯基乙烯基的化合物(专利文献2)。另一方面，揭示了不是作为钠抑制剂而是作为促代谢的(metabotropic)谷氨酸受体(mGluR)抑制剂、基于mGluR抑制作用的各种疾病的治疗剂之一的镇痛剂的化合物(专利文献3～6)。具体来讲，记载了具有苯乙烯基的2-吡啶化合物(专利文献3)，具有苯乙烯基的噻唑、噁唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、2-氧代-1，3，4-噁噻唑、2H-四唑、2-吡啶、吡啶鎓、吡嗪、吲哚鎓、苯并噻吩、苯并噻唑鎓、喹啉或喹啉鎓化合物(专利文献4)，具有苯乙烯基的咪唑化合物(专利文献5)，具有苯乙烯基的咪唑、1，2，4-三唑或2H-四唑化合物(专利文献6)，但这些化合物都是具有苯乙烯基的不饱和杂环化合物。此外，揭示了基于NMDA/NR2B拮抗作用的具有苄基或苯基亚甲基的哌啶化合物(专利文献7)。另外，揭示了基于基团的组合包含具有苯乙烯基的含氮杂环衍生物的化合物(专利文献8及9)，其中具体记载的化合物只有苯基和含氮杂环以-O-低级亚烷基-(专利文献3)、-S-低级亚烷基-或-低级亚烷基-C(O)O-(专利文献4)结合的化合物，对具有苯乙烯基的含氮杂衍生物无具体揭示也无提示。此外，其用途是钙通道拮抗剂(专利文献8)或乙酰胆碱释放促进剂(专利文献9)，对其钠通道抑制活性或镇痛作用无揭示也无提示。专利文献1欧洲专利公开第1254904号公报专利文献2国际公开第WO 03/84948号小册子专利文献3国际公开第WO 99/02497号小册子专利文献4国际公开第WO 01/16121号小册子专利文献5国际公开第WO 02/46166号小册子专利文献6国际公开第WO 99/08678号小册子专利文献7国际公开第WO 01/32615号小册子专利文献8国际公开第WO 94/13291号小册子专利文献9国际公开第WO 97/19059号小册子专利技术的揭示本专利技术的目的是提供新颖的，6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。此外，本专利技术的目的是提供包含该含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐和制药学中允许的载体的医药组合物，特别提供对神经原性疼痛的镇痛效果较高的钠通道抑制剂用医药组合物。本专利技术者为了实现上述目的，对含氮杂环衍生物进行认真研究后发现，以2，6-二取代苯乙烯基含氮杂环为基本骨架的衍生物或其制药学中允许的盐对钠通道具有强抑制活性，对作为病理动物模型的链脲佐菌素诱导的糖尿病性神经障碍的小鼠显现作用，从而找到了本专利技术的神经原性镇痛剂。即，本专利技术涉及以下式(I)表示的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐。本专利技术的含氮杂环衍生物的特征是，由在邻位必定个取代基的苯乙烯基，即，2，6-二取代苯乙烯基及含氮杂环基组成。该苯乙烯基还可具有取代基。含氮杂环衍生物中较好为饱和的含氮杂环衍生物。具体来讲，本专利技术提供了以下的含氮杂环衍生物或制药学中允许的盐，含有这些化合物和制药学中允许的载体的医药组合物，这些化合物的用途，钠通道引发的疾病的治疗方法，神经原性疼痛的治疗方法，以及糖尿病性神经障碍的疼痛的治疗方法。以下式(I) 表示的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，式(I)中的符号的含义如下所述R1及R2相同或不同，表示H-、可被取代的低级烷基、环烷基、芳基、酰基、HO-CO-、低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、低级烷基-HN-CO-、(低级烷基)2N-CO-、HO-、低级烷基-O-、芳基-O-、酰基-O-、H2N-、低级烷基-HN-、(低级烷基)2N-、酰基-NH-、卤原子、硝基、杂环基或氰基，R3及R4相同或不同，表示可被取代的低级烷基、环烷基、酰基、HO-CO-、低级烷基-O-CO-、H2N-CO-、低级烷基-HN-CO-、(低级烷基)2N-CO-、HO-、低级烷基-O-、酰基-O-、H2N-、低级烷基-HN-、(低级烷基)2N-、酰基-NH-、卤原子、硝基或氰基，R5及R6相同或不同，表示H-、低级烷基或卤原子，R7及R8相同或不同，表示H-、低级烷基、HO-、低级烷基-O-或卤原子，R7及R8还可一起形成为氧代基(O＝)，R9H-、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下式（Ⅰ）＊＊＊（Ⅰ）表示的含氮杂环衍生物或其制药学中允许的盐，前述式（Ⅰ）中的符号的含义如下所述：Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］：相同或不同，表示Ｈ－、可被取代的低级烷基、环烷基、芳基、酰基、ＨＯ－ＣＯ－、低级烷基－ Ｏ－ＣＯ－、Ｈ↓［２］Ｎ－ＣＯ－、低级烷基－ＨＮ－ＣＯ－、（低级烷基）↓［２］Ｎ－ＣＯ－、ＨＯ－、低级烷基－Ｏ－、芳基－Ｏ－、酰基－Ｏ－、Ｈ↓［２］Ｎ－、低级烷基－ＨＮ－、（低级烷基）↓［２］Ｎ－、酰基－ＮＨ－、卤原子、硝基、杂环基或氰基，Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］：相同或不同，表示可被取代的低级烷基、环烷基、酰基、ＨＯ－ＣＯ－、低级烷基－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ↓［２］Ｎ－ＣＯ－、低级烷基－ＨＮ－ＣＯ－、（低级烷基）↓［２］Ｎ－ＣＯ－、ＨＯ－、低级烷基－Ｏ－、酰基－Ｏ－、Ｈ↓［２ ］Ｎ－、低级烷基－ＨＮ－、（低级烷基）↓［２］Ｎ－、酰基－ＮＨ－、卤原子、硝基或氰基，Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］：相同或不同，表示Ｈ－、低级烷基或卤原子，Ｒ↑［７］及Ｒ↑［８］：相同或不同，表示Ｈ－、低级烷基、ＨＯ－、低级烷基－ Ｏ－或卤原子，Ｒ↑［７］及Ｒ↑［８］还可一起形成为氧代基（Ｏ＝），Ｒ↑［９］：Ｈ－、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的酰基、低级烷基－Ｃ（＝ＮＨ）－、ＨＯ－ＣＯ－、可被取代的低级烷基－Ｏ－ＣＯ－、Ｈ↓［２］Ｎ－ＣＯ－、 可被取代的低级烷基－ＨＮ－ＣＯ－、（可被取代的低级烷基）↓［２］Ｎ－ＣＯ－、Ｈ↓［２］ＮＣ（＝ＮＨ）－、Ｈ↓［２］ＮＣ（＝ＮＣＮ）－、Ｈ↓［２］ＮＣ（＝Ｎ－ＣＯＮＨ↓［２］）－、Ｈ↓［２］ＮＣ（＝ＮＳ（＝Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］）－、可被取代的低级烷基－ＳＯ↓［２］－或可被取代的杂环基－ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］及Ｒ↑［１３］：相同或不同，表示Ｈ－或低级烷基，Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］及Ｒ↑［１３］中的任２个基团还可一起形成 为氧代基（Ｏ＝），Ａ：含氮饱和杂环基，喹啉基或吡啶－４－基，但上式中的Ａ为喹啉基或吡啶－４－基时Ｒ↑［９］不存在，ｎ：０、１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：菊池和美，奥诚，藤安次郎，朝井范夫，渡边俊博，永仓透记，富山泰，曾根川元治，德崎一夫，岩井辰宪，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]