丁苯哌丁醇的非对映体盐制造技术

用于光学拆分外消旋α－［４－（１，１－二甲基乙基）苯基］－４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶丁醇、４－［４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－羟基丁基］－α，α－二甲基苯乙酸及４－［４－［４－（羟基二苯基甲基）－１－哌啶基］－１－羟基丁基］－α，α－二甲基苯乙酸低级烷基酯的方法和非对映体盐。该方法包括在溶液中加入手性拆分剂，即（＋）／（－）－二对甲苯酰酒石酸或（－）／（＋）－苯乙醇酸，加入量为与上述化合物相应所需对映体的化合物等摩尔量，然后在手性拆分剂和目标对映体之间沉淀出所得非对映体盐，分离对映体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及外消旋组分的拆分，特别涉及拆分外消旋α--4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇及其一些衍生的非对映体组分的方法。
技术介绍
目前有许多可有效拆分外消旋化合物的方法。例如常规的技术包括形成非对映异构体，然后结晶、差异吸收(色谱法)、生化方法、手性识别、直接结晶、差异反应及机械分离。工业规模拆分光学异构体需要经济高效的拆分技术，使该方法实用可行。与手性拆分试剂和单个外消旋化合物对映体形成非对映体复合物然后将该复合物结晶的光学拆分方法是传统上非常有效的光学拆分技术。已知的如分级结晶，由于选择适宜的溶剂和手性拆分试剂需要大量的试验且易出错而使其非常冗长乏味。该技术由于只能适用于固体而受到进一步的限制。因此，正在寻求其它有效的光学拆分方法。因此，近年来认为分级结晶是重要的光学拆分工具及其潜在的商业应用正越来越少。许多手性的拆分试剂是已知的并可以得到。但是，如前所述，用于工业规模结晶的有效的手性拆分试剂有特殊的要求。例如，它们必须相对廉价并且是高度光学纯净的。它们应易于与预计的目标对映体反应并形成一种非对映体复合物，该复合物的物理性质与溶液中其它缔合复合物的差异应足以使其相对单独沉淀出并处于与其它缔合复合物不同的状态。这种相对独特的沉淀方式是使对映体靶化合物达到高度光学纯所必需的。另外，良好的拆分试剂应可回收，也就是说，可从溶液中以显著的定量产率回收。这些附加的实际应用限制使工业规模应用手性拆分试剂更不可行。已知化合物α--4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇(其更常称作丁苯哌丁醇)及其各种衍生物可广泛用作抗组胺剂、抗过敏剂和支气管扩张剂，如Carr等(Carr I)在美国专利3,878,217及Carr等(Carr II)在美国专利4,254,129中所描叙。尽管发现适合工业规模光学拆分的拆分试剂很困难，一种手性拆分试剂已被用于丁苯哌丁醇的光学拆分。Carr I公开了一种用(-)-二萘基磷酸和(+)-二萘基磷酸(其也称为(-)/(+)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷酸氢盐)拆分丁苯哌丁醇的左旋和右旋异构体的方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供光学拆分外消旋α--4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸和4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸低级烷基酯的改善方法。本专利技术的另一目的是提供高效经济的拆分方法。反应路线A和B说明了将本专利技术的二对甲苯酰酒石酸和苯乙醇酸以及本专利技术化合物的酸衍生物及酸酯衍生物分别按照分离丁苯哌丁醇(R)和(S)对映体的路线进行分离。反应路线A和B中，除非另外说明，括号中的两种符号是指非对映体盐，其中第一个符号是指靶分子，第二个符号是指拆分试剂。路线A 路线B 这些目的通过下列通式化合物的制备方法而完成 其中R是-CH3，-COOH或低级烷基酯；符号 或 是指伸向纸平面内的键；符号 或 是指伸向纸平面外的键；符号 是指立体化学未说明(外消旋组分)的键；该方法包括a)将一定量下列通式外消旋化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(+)-二-对甲苯酰酒石酸溶解于适当的有机溶剂形成一溶液； 其中R和化学键符号如上定义；b)加热该溶液至适宜光学活性拆分剂和该化合物形成可溶解的非对映体盐的升高温度；c)将该溶液冷却足够的时间以沉淀非对映体盐；d)收集非对映体盐；和e)水解非对映体盐而分离该化合物。同样用(-)-苯乙醇酸代替用作拆分试剂时也可应用该方法，结果该方法则包括a)将一定量下列通式外消旋化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(-)-苯乙醇酸溶解于适当的有机溶剂形成一溶液； 其中R是-CH3或低级烷基酯，化学键符号如上定义；b)加热该溶液至适宜光学活性拆分剂和该化合物形成可溶解的非对映体盐的升高温度；c)将该溶液冷却足够的时间以沉淀非对映体盐；d)收集非对映体盐；和e)水解非对映体盐而分离该化合物。类似地，下述方法可制备如下通式化合物 其中是-CH3，-COOH或低级烷基酯，化学键如上定义；该方法包括a)将一定量下列通式的外消旋化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(+)-二-对甲苯酰酒石酸溶解于适当的有机溶剂形成一溶液； 其中R和化学键如上定义；b)加热该溶液至适宜光学活性拆分剂和该化合物形成第一个可溶非对映体盐的升高温度；c)将该溶液冷却足够的时间以沉淀第一个非对映体盐；d)滤除第一个非对映体盐，保留滤液；e)从滤液中水解并分离该化合物。f)将该化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(-)-二-对甲苯酰酒石酸以可形成第二个可溶非对映体盐的方式溶解形成一溶液；g)沉淀第二个非对映体盐 h)收集第二个非对映体盐；和i)水解第二个非对映体盐而分离该化合物。类似地，将(+)-苯乙醇酸用作拆分试剂，则该方法包括a)将一定量下列通式的外消旋化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(-)-苯乙醇酸溶解于适当的有机溶剂形成一溶液； 其中R是-CH3或低级烷基酯，化学键如上定义；b)加热该溶液至适宜光学活性拆分剂和该化合物形成第一个可溶非对映体盐的升高温度；c)将该溶液冷却足够的时间以沉淀第一个非对映体盐；d)滤除第一个非对映体盐，保留滤液；e)从滤液中水解并分离该化合物。f)将该化合物与等摩尔量的光学活性拆分剂-(+)-苯乙醇酸以可形成第二个可溶非对映体盐的方式溶解形成一溶液；g)沉淀第二个非对映体盐h)收集第二个非对映体盐；和i)水解第二个非对映体盐而分离该化合物。更令人欣喜的是，当(R)对映体(通过与手性拆分试剂结合)按反应路线A和B及以上说明首先从溶液中结晶出时，(S)对映体仍保留在溶液中，其随后再与拆分试剂结晶出，结晶的顺序可颠倒。也就是说，(S)对映体可与拆分试剂首先结晶出，而(R)对映体仍保留在溶液中，其随后通过与拆分试剂结合而分离。本专利技术的另一目的是提供用于拆分外消旋α--4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸和4--1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸低级烷基酯的非对映体盐。本文所用“低级烷基酯”是指化合物I、II或III中的R基团被1到5个碳原子的羧酸酯官能团取代的化合物。例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等。本文所用“手性拆分剂”或“光学活性拆分剂”是指下述化合物的左旋或右旋光学异构体二对甲苯酰酒石酸和苯乙醇酸。“拆分剂”是指相同化合物的对映体。本文所用“适当的有机溶剂”是指任何极性有机溶剂，其中手性拆分剂和哌啶丁醇之间形成的相互作用的复合物可在升高温度时溶于其中但是在环境温度却不溶。在靶对映体化合物重结晶时也可使用适当的有机溶剂。例如，甲醇、乙醇和丙酮。有利于形成相互作用复合物的“升高的温度”可以是该复合物可溶的任何温度，但是典型的是在约50℃至约100℃的范围。当有机溶剂是丙酮时，该范围为约50℃至约55℃。本文所用“盐”或“非对映体盐”是本领域所用的普通含义。例如，其可指酸性手性拆分剂的阴离子部分与碱性外消旋靶化合物(对映体)(其由一种或多种弱吸引力导致的一次或多次相互作用产生)酸性对映体的阳离子部分结合而产生的缔合复合物。术语“可溶非对映体盐”是指溶液中形成的非对映体盐。可溶非对映体盐具有不同于溶液中其它缔合复合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为（Ｒ）－（＋）－α－［４－（１，１－二甲基乙基）苯基］－４－（羟基二苯基甲基）－１－呱啶丁醇和（Ｒ）－（－）－苯乙醇酸之间的非对映体盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M中村，M志贺，
申请(专利权)人：阿温蒂斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]