含反胺苯环醇或其盐的控制释放制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于口服给药的控制释放制剂，它含有反胺苯环醇或其可药用盐作为活性成分。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于口服给药的控制释放制剂、其制备方法及其医疗应用。具体地讲，本专利技术涉及包含反胺苯环醇(tramadol)或其可药用盐的控制释放制剂。反胺苯环醇，其化学名为(±)-反式-2--1-(3-甲氧基苯基)环己醇，是一种口服活性鸦片类(opioid)止痛药。含有反胺苯环醇或者更具体地讲含有其盐酸盐的常规释放的胶囊剂、滴剂和栓剂已经市售了许多年，用于治疗中度疼痛至剧痛;但是这类制剂不能控制释放反胺苯环醇。此外，尽管长期使用反胺苯环醇，但是含有反胺苯环醇作为活性成分的用于口服给药的控制释放制剂以前甚至从未在文献中描述过。本专利技术的一个目的是提供了适于至少每12小时(例如最高达24小时)给药一次的用于治疗疼痛的口服控制释放反胺苯环醇制剂。因此本专利技术提供了包含反胺苯环醇或其可药用盐的用于口服给药的控制释放制剂。适用于本专利技术的反胺苯环醇的可药用盐是本领域中通常已知的那些可药用盐，例如可药用酸加成盐。特别优选盐酸盐。本专利技术的控制释放制剂是在延长的时间期间内可达到药物的缓慢释放的制剂，因此对比常规释放的药物而言延长了药物作用的持续时间。优选的此类制剂在12小时或更长的治疗时间内保持血药浓度。本专利技术人发现，为了在口服给药后至少12小时期间能够控制释放反胺苯环醇，体外释放速率优选相应于下列反胺苯环醇的释放速率% 尤其适用于每天两次给药的另一类优选的制剂具有相应于下列反胺苯环醇释放速率%的体外释放速率 特别适用于每天一次给药的另一类优选的制剂具有相应于下列反胺苯环醇释放速率%的体外释放速率 此外，本专利技术还有一类优选的、也特别适用于每天一次给药的制剂具有相应于下列反胺苯环醇释放速率%的体外释放速率本专利技术每天两次给药的控制释放制剂一旦释放，另一种优选的体外溶解速率是1小时后反胺苯环醇释放5-50%(重量)、2小时后反胺苯环醇释放10-75%(重量)、4小时后反胺苯环醇释放20-95%(重量)、8小时后反胺苯环醇释放40-100%(重量)、12小时后反胺苯环醇释放超过50%(重量)、18小时后反胺苯环醇释放超过70%(重量)、24小时后反胺苯环醇释放超过80%(重量)。另外，在每天两次给药的控制释放制剂的情况下，优选的是口服给药8小时后在体内吸收70-95%(重量)反胺苯环醇、10小时后吸收77-97%(重量)反胺苯环醇、12小时后吸收80-100%(重量)反胺苯环醇。适于每天两次给药的本专利技术制剂的tmax可为1.5-8小时，优选2-7小时，W50值为7-16小时。适于每天一次给药的本专利技术制剂的tmax可为3-16小时，优选4-5小时，W50值为10-33小时。参数W50定义了在50%Cmax的血浆分布图的宽度，即血浆浓度等于或大于50%峰浓度的持续时间。该参数是通过所测数据的线性内推法测定的，它表示在血浆分布图中在第一个(或唯一的)上斜面交叉与最后一个(或唯一的)下斜面交叉之间的时间差。除非另外指明，本文所提及的体外释放速率是采用Ph.Eur.Paddle方法在100rpm在900ml0.1N盐酸中在37℃以及在270nm处采用UV检测得到的。本专利技术的控制释放制剂优选含有止痛有效量的反胺苯环醇或其可药用盐，通常每个剂量单位含有50-800mg，特别是100、200、300、400至600mg(以反胺苯环醇盐酸盐计)。本专利技术的控制释放制剂可以是例如粒剂、球剂(spheroids)、小丸剂、多颗粒剂、胶囊剂、片剂、香囊剂(sachets)、控制释放悬浮液剂，或为结合这类粒剂、球剂、小丸剂或多颗粒剂的任何其他适宜的剂型。本专利技术制剂中的活性成分适于与基质结合。基质可以是任何能在至少12小时期间内控制释放反胺苯环醇的基质，优选能提供在上述范围内的反胺苯环醇的体外溶解速率和体内吸收速率的基质。优选该基质为控制释放基质。或者可以使用带有包衣的正常释放基质，该包衣可以控制释放活性成分。包括在控制释放基质中的适宜物质包括(a)亲水性或疏水性聚合物，如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白质衍生物质。在这些聚合物中，优选纤维素醚，特别是烷基纤维素。该制剂通常可含有1%-80%(重量)的一种或多种亲水性或疏水性聚合物。(b)可消化的、长链(C8-C50、特别是C12-C40)、取代或未取代的烃类如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物和植物油及蜡。熔点为25-90℃的烃类是优选的。在这些长链烃物质中，脂肪(脂族)醇是优选的。该制剂通常可含有最多达60%(重量)的至少一种可消化的长链烃。(c)聚二醇。该制剂适于含有最多达60%(重量)的一种或多种聚二醇。一种特别适宜的控制释放基质包含一种或多种烷基纤维素和一种或多种C12-C36脂族醇。烷基纤维素优选C1-C6烷基纤维素，特别是乙基纤维素。本专利技术的控制释放制剂优选含有1-20%(重量)、特别是2-15%(重量)的一种或多种烷基纤维素。脂族醇一般可以是月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇，但是优选为鲸蜡醇，或更优选鲸蜡醇硬脂醇混合物(cetostearylalcohol)。该控制释放制剂适于含有5-30%(重量)脂族醇，优选10-25%(重量)脂族醇。该控制释放基质还可任选含有药物领域中常用的其他可药用成分，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、pH调节剂、抗粘连剂和滑动剂(glidants)，如癸二酸二丁酯、氢氧化铵、油酸和胶体二氧化硅。本专利技术的控制释放制剂通常可以用药物领域中常用的任何膜包衣材料进行膜包衣。优选使用含水膜包衣。或者，本专利技术的控制释放制剂可以包含具有控制释放包衣的正常释放基质。优选该制剂包含含有活性成分和成球剂的膜包衣球剂。成球剂可以是可与活性成分团成球以形成球剂的任何适宜的可药用物质。优选的成球剂是微晶纤维素。所用微晶纤维素可以是例如AvicelPH101或AvicelPH102(商标，FMCCorporation)。所述球剂可任选含有药物领域常用的其他可药用成分，例如粘合剂、填充剂和着色剂。适宜的粘合剂包括水溶性聚合物、水溶性羟烷基纤维素如羟丙基纤维素或水不溶性聚合物(它也可以具有控制释放性质)如丙烯酸聚合物或共聚物例如乙基纤维素。适宜的填充剂包括乳糖。所述球剂用一种可使活性成分在含水介质中以控制的速度释放的材料包衣。适宜的控制释放包衣材料包括水不溶性蜡和聚合物如聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragitpolymers，商标)，或水不溶性纤维素，特别是乙基纤维素。可任选包括水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或水溶性纤维素如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。可以任选加入其他水溶性试剂如多乙氧基醚。或者可以将药物包覆成惰性non-pareil小丸，并且用可使活性成分向含水介质中控制释放的物质包覆该装有药物的小丸。另一方面，本专利技术提供了制备本专利技术控制释放制剂的方法，该方法包含在控制释放基质中掺入反胺苯环醇或其可药用盐，例如(a)将包含反胺苯环醇或其可药用盐以及一种或多种烷基纤维素的混合物制粒;(b)将含有烷基纤维素的颗粒与一种或多种C12-36脂族醇混合;以及任选(c)使颗粒成型并压制颗粒，并且如果需要，进行膜包衣;或者(d)将包含反胺苯环醇或其可药用盐、乳糖和一种或多种烷基纤维素以及一种或多种C12-36脂族醇的混合物制粒;以及任选(e)将所述颗粒成型并压制颗粒，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服给药的包含反胺苯环醇或其可药用盐的控制释放制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KJ史密夫，W温默，H温克勒，ST莱斯利，STA马尔考斯卡，DA普拉特，RB米勒，U汉，
申请(专利权)人：欧洲凯尔特公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]