抗纤维化吡啶酮类制造技术

本申请涉及具有吡啶酮或吡啶酮衍生物核的多环化合物，所述吡啶酮或吡啶酮衍生物核包括取代的吡啶酮类、5,6‑二环杂环和6,6‑二环杂环、以及取代的吡啶‑硫酮。本申请还公开了制备这类多环化合物、包含所述化合物的药物组合物和药物的方法，以及治疗、预防或诊断与纤维化有关的疾病、病症或病况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的引用本申请要求2014年4月2日提交的第61/974,334号美国申请的优先权权益，该申请以其整体通过引用并入本文。背景领域提供了吡啶酮类(pyridinone)化合物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的药物组合物和药物以及使用这类化合物以治疗、预防或诊断与纤维化有关的疾病、病症或病况的方法。描述纤维化是在修复或反应过程中在器官或组织中过多纤维性结缔组织的形成。纤维化的实例包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和肾纤维化。还称为特发性肺纤维化(IPF)、弥散性间质性肺纤维化、炎性肺纤维化或纤维化肺泡炎的肺纤维化是肺疾病并且病况的异质群体的特征在于由肺泡炎引起的肺泡之间的纤维组织的异常形成，其包括细胞浸润进入具有产生的纤维化的肺泡隔膜。IPF的影响是慢性的、进行性的并且通常是致命的。仍亟需治疗诸如特发性肺纤维化的纤维化病况的安全和有效的药物。概述本申请的一些实施方案提供了具有式(I)的结构的化合物或其药物可接受的盐：其中R1选自卤素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；R2选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7和-C(O)R8；R3选自氢、C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；各个R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷基硫代、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和-NO2；各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-O-(CH2)n-C1-8烷氧基、-C(O)R8和任选取代的C1-6烷氧基；各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；Z选自氧和硫；各个n独立地为0至4的整数；且由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键，条件是当R3为H时，则R1选自任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基，或任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基；当R3为苯基；R2为OR5或NR6R7时；则R1不是三唑基；当R3为4-甲基苯基、R2为吗啉基且Z为O时；则R1不是甲基；且当R3为4-甲基苯基、R2为-N(CH3)2、Z为O时；则R1不是甲基。本申请的一些实施方案提供了具有式(II)的结构的化合物或其药物可接受的盐：其中R2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；R3选自氢、-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；Y选自N和CR4；各个R4独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子一起形成选自任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的C3-7碳环基和任选取代的3-7元杂环基的稠环；各个R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷基硫代、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和-NO2；R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐：其中R1选自溴、氯、氟、‑CN、‑C(O)R8、‑SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1‑6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2‑6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2‑6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6‑10芳基、任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3‑10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3‑10元杂环基；R3选自C6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C3‑10碳环基和3‑10元杂环基，各自被至少两个相邻的R9取代；所述两个相邻的R9连同与它们连接的原子一起形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基或任选取代的稠合的5至6元杂环基；并且其中R3还任选被另外的一个或多个R9取代，所述R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C1‑6烷基硫代、任选取代的C2‑8烷氧基烷基、任选取代的C3‑10碳环基、任选取代的C6‑10芳基、‑OR5、‑NR14R15、‑C(O)R8、‑SO2R16、‑CN和–NO2；环A选自苯基、5‑6元杂芳基、C3‑7碳环基和3‑7元杂环基，各自任选被一个或多个R4取代；各个R4独立地选自卤素、‑CN、‑OH、‑C(O)R8、‑SO2R16、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的C6‑10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7‑14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5‑10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；R14选自氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑10芳基和‑C(O)R8；R15选自氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C6‑10芳基和‑C(O)R8；各个R8独立地选自氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6‑10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7‑14芳烷基、‑NR12R13和‑OR5；各个R12独立地选自氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6‑10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7‑14芳烷基；各个R13独立地选自氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6‑10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7‑14芳烷基；各个R5独立地选自氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C2‑8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6‑10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7‑14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的‑(CH2)n‑(3‑10元杂环基)；各个R10独立地选自任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基和任选取代的C2‑6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；各个R11独立地选自卤素、‑CN、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基和任选取代的C1‑6烷氧基；各个R16独立地选自任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6‑10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7‑14芳烷基、‑NR12R13和‑OR5；Z选自氧和硫；各个n独立地为0至4的整数；且由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.02 US 61/974,3341.具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐：其中R1选自溴、氯、氟、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10碳环基和3-10元杂环基，各自被至少两个相邻的R9取代；所述两个相邻的R9连同与它们连接的原子一起形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基或任选取代的稠合的5至6元杂环基；并且其中R3还任选被另外的一个或多个R9取代，所述R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷基硫代、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和–NO2；环A选自苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基，各自任选被一个或多个R4取代；各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；Z选自氧和硫；各个n独立地为0至4的整数；且由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键。2.如权利要求1所述的化合物，其中R3选自C6-10芳基或5-10元杂芳基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自溴、氯、氟、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、或任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基。4.如权利要求3所述的化合物，其中R1为任选被一个或多个R4取代的苯基。5.如权利要求3所述的化合物，其中R1为任选被一个或多个R4取代的9元杂芳基。6.如权利要求5所述的化合物，其中R1为咪唑并[1,2-a]吡啶-基。7.如权利要求3所述的化合物，其中R1为任选被一个或多个R4取代的5至6元杂芳基。8.如权利要求7所述的化合物，其中R1选自任选被一个或多个R4取代的吡啶基或哒嗪基。9.如权利要求7所述的化合物，其中R1为任选被一个或多个R4取代的吡唑基或1-甲基吡唑基。10.如权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中R1的氢原子中的至少一个为氘。11.如权利要求10所述的化合物，其中R1为1-CD3吡唑基。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3选自C6-10芳基。13.如权利要求12所述的化合物，其中R3为苯基。14.如权利要求12或13所述的化合物，其中两个相邻的R9连同与它们连接的碳原子一起形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基。15.如权利要求0所述的化合物，其中所述5至6元杂芳基选自咪唑基或噁唑基。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中环A选自6-元碳环基、5-元杂芳基、6-元杂芳基、5-元杂环基或6-元杂环基，各自任选被一个或多个R4取代。17.如权利要求16所述的化合物，其中环A选自各自任选被一个或多个R4取代；并且其中各个R17独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C-羧基、酰基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、或任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基。18.如权利要求17所述的化合物，环A选自各自任选被一个或多个R4取代。19.如权利要求17或18所述的化合物，其中环A选自各自任选被一个或多个R4取代。20.如权利要求17至19中任一项所述的化合物，其中R17选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-(CH2)2F、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OC2H5、-(CH2)2OC3H7、-C(O)O-t-Bu、-C(O)CH3或苄基。21.如权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中环A的至少一个氢原子为氘。22.如权利要求21所述的化合物，其中环A选自并且其中各个R17为-CD3。23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R4选自卤素、任选取代的C1-6烷基、或任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基，或两个偕R4在一起为氧代。24.如权利要求23所述的化合物，其中R4选自氟、甲基、三氟甲基、-(CH2)2OH、苄基、或两个偕R4在一起为氧代。25.如权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中环A为未取代的。26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Z为氧。27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中由实线和虚线表示的键为双键，条件是当环A为时，由实线和虚线表示的键之一为单键。28.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1的化合物727、728、733、734、737和738。29.具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐：其中R1为任选被一个或多个R4取代的9元杂芳基；R3选自氢、C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代；环A选自苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基，各自任选被一个或多个R4取代；各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；各个R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷基硫代、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和–NO2；或独立地两个相邻的R9连同与它们连接的原子一起形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基或任选取代的稠合的5至6元杂环基；R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；Z选自氧和硫；各个n独立地为0至4的整数；且由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键，条件是当R3为任选被一个或多个R9取代的苯基，且Z为O时；则环A不为任选取代的苯基。30.如权利要求29所述的化合物，其中R3选自氢、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10碳环基和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代。31.如权利要求29或30所述的化合物，其中R1为咪唑并[1,2-a]吡啶-基。32.如权利要求29至31中任一项所述的化合物，其中R1的氢原子中的至少一个为氘。33.如权利要求29至32中任一项所述的化合物，其中R3为氢。34.如权利要求29至32中任一项所述的化合物，其中R3选自任选被一个或多个R9取代的C6-10芳基。35.如权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼·Y·兰法尔，布莱德·欧文·巴克曼，库马拉斯瓦米·叶马杰恩，约翰·比蒙德·尼古拉斯，斯科特·D·塞沃特，
申请(专利权)人：英特穆恩公司，
类型：发明
国别省市：美国;US