抗纤维化吡啶酮类制造技术

本申请涉及具有吡啶酮或吡啶酮衍生物核的多环化合物，所述吡啶酮或吡啶酮衍生物核包括取代的吡啶酮类、5,6‑二环杂环和6,6‑二环杂环、以及取代的吡啶‑硫酮。本申请还公开了制备这类多环化合物、包含所述化合物的药物组合物和药物的方法，以及治疗、预防或诊断与纤维化有关的疾病、病症或病况的方法。

Antifibrotic pyridylones

The present application relates to a polycyclic compound having a pyridinone or pyridinone derivative core, the pyridinone or pyridinone derivative core including substituted pyridinones, 5,6 \u2011 bicyclic heterocycles and 6,6 \u2011 bicyclic heterocycles, and substituted pyridine \u2011 thioketones. The application also discloses methods for preparing such polycyclic compounds, pharmaceutical compositions and drugs containing the compounds, and methods for treating, preventing or diagnosing diseases, diseases or conditions related to fibrosis.

【技术实现步骤摘要】
抗纤维化吡啶酮类本申请是2015年03月31日提交的专利技术名称为“抗纤维化吡啶酮类”的第201580029019.1号中国专利申请的分案申请。相关申请的引用本申请要求2014年4月2日提交的第61/974,334号美国申请的优先权权益，该申请以其整体通过引用并入本文。背景领域提供了吡啶酮类(pyridinone)化合物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的药物组合物和药物以及使用这类化合物以治疗、预防或诊断与纤维化有关的疾病、病症或病况的方法。描述纤维化是在修复或反应过程中在器官或组织中过多纤维性结缔组织的形成。纤维化的实例包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化和肾纤维化。还称为特发性肺纤维化(IPF)、弥散性间质性肺纤维化、炎性肺纤维化或纤维化肺泡炎的肺纤维化是肺疾病并且病况的异质群体的特征在于由肺泡炎引起的肺泡之间的纤维组织的异常形成，其包括细胞浸润进入具有产生的纤维化的肺泡隔膜。IPF的影响是慢性的、进行性的并且通常是致命的。仍亟需治疗诸如特发性肺纤维化的纤维化病况的安全和有效的药物。概述本申请的一些实施方案提供了具有式(I)的结构的化合物或其药物可接受的盐：其中R1选自卤素、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；R2选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7和-C(O)R8；R3选自氢、C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；R6选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；R7选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的(5-10元杂芳基)烷基、-C(O)R8和-C(O)OR5；或R6和R7与它们连接的氮一起形成任选被一个或多个R10取代的3-10元杂环基；各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；各个R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和-NO2；各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-O-(CH2)n-C1-8烷氧基、-C(O)R8和任选取代的C1-6烷氧基；各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；Z选自氧和硫；各个n独立地为0至4的整数；且由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键，条件是当R3为H时，则R1选自任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基，或任选被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基；当R3为苯基；R2为OR5或NR6R7时；则R1不是三唑基；当R3为4-甲基苯基、R2为吗啉基且Z为O时；则R1不是甲基；且当R3为4-甲基苯基、R2为-N(CH3)2、Z为O时；则R1不是甲基。本申请的一些实施方案提供了具有式(II)的结构的化合物或其药物可接受的盐：其中R2选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；R3选自氢、-(CH2)n-(C6-10芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和-(CH2)n-(3-10元杂环基)，各自任选被一个或多个R9取代；Y选自N和CR4；各个R4独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个相邻的R4连同与它们连接的碳原子一起形成选自任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的C3-7碳环基和任选取代的3-7元杂环基的稠环；各个R9独立地选自羟基、卤素、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20140402 US 61/974,3341.具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐：



其中
R1选自溴、氯、氟、-CN、-C(O)R8、-SO2R16、任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C2-6烯基、任选被一个或多个R4取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C3-10碳环基和任选被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；
R3选自氢、C6-10芳基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C3-10碳环基)和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代；
环A选自苯基、5-6元杂芳基、C3-7碳环基和3-7元杂环基，各自任选被一个或多个R4取代；
各个R4独立地选自卤素、-CN、-OH、-C(O)R8、-SO2R16、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷氧基、任选被一个或多个R11取代的任选取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、任选被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基，或独立地两个偕R4在一起为氧代；
各个R9独立地选自羟基、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选取代的C3-10碳环基、任选取代的C6-10芳基、-OR5、-NR14R15、-C(O)R8、-SO2R16、-CN和–NO2；
或独立地两个相邻的R9连同与它们连接的原子一起形成任选取代的稠合的5至6元杂芳基或任选取代的稠合的5至6元杂环基；
R14选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
R15选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基和-C(O)R8；
各个R8独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
各个R12独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R13独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基和任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基；
各个R5独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C2-8烷氧基烷基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基和任选被一个或多个R10取代的-(CH2)n-(3-10元杂环基)；
各个R10独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基，或独立地两个偕R10在一起为氧代；
各个R11独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6烷氧基；
各个R16独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选被一个或多个R11取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R11取代的C7-14芳烷基、-NR12R13和-OR5；
Z选自氧和硫；
各个n独立地为0至4的整数；且
由实线和虚线表示的键独立地选自单键和双键，条件是
R1或R3的氢原子中的至少一个为氘。


2.如权利要求1所述的化合物，其中
R3选自C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10碳环基和3-10元杂环基，各自任选被一个或多个R9取代。


3.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自任选被一个或多个R4取代的C1-6烷基、任选被一个或多个R4取代的C6-10芳基或任选被一个或多个R4取代的5至9元杂芳基。


4.如权利要求2或3所述的化合物，其中R1的氢原子中的至少一个为氘。


5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼·Y·兰法尔，布莱德·欧文·巴克曼，库马拉斯瓦米·叶马杰恩，约翰·比蒙德·尼古拉斯，斯科特·D·塞沃特，
申请(专利权)人：英特穆恩公司，
类型：发明
国别省市：美国;US