本发明专利技术涉及6‑羟甲基‑1‑苯基吡啶‑2‑酮及其制备方法与应用，该化合物以2‑羧基‑6‑酮吡啶为起始原料，通过3步反应得到目标化合物，该化合物是制备治疗或预防贫血症药物非常重要的组成部分，在预防和治疗贫血疾病中具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合成6‑羟甲基‑1‑苯基吡啶‑2‑酮的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
6 hydroxymethyl 1 phenyl pyridine 2 ketone and preparation method and application thereof
The present invention relates to 6 hydroxymethyl 1 phenyl pyridine 2 ketone and preparation method and application thereof, the compound with 2 carboxyl 6 pyridine ketone as the starting material, the target compound was obtained through 3 steps of reaction, the compound is prepared for the prevention or treatment of anemia drugs are very important components, has wide application prospect in the prevention and treatment of anemia disease; the preparation method is cheap and easily obtained raw materials and simple synthesis method is a synthesis of 6 hydroxymethyl 1 phenyl pyridine 2 ketone new method, suitable for large-scale industrial production.
【技术实现步骤摘要】
6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种吡啶化合物及其制备方法，尤其是一种6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮及其制备方法。
技术介绍
吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羟基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氢吡啶等。现阶段，嘧啶化合物在医药领域的主要应用包括：(1)抗癌药物。(2)抗艾滋病药物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮。本专利技术所要解决的另一技术问题在于提供上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法。本专利技术所要解决的另一技术问题在于提供上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的应用。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮，其结构式为(Ⅰ)所示，优选的，上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮，核磁共振氢谱数据为：2.580(b，1H)，4.066-4.056(d,2H),6.453-6.433(dd,1H),6.587-6.564(d,1H),7.194-7.173(t,2H),7.505-7.404(m,4H)。上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法，以2-羧基-6-酮吡啶为起始原料，通过3步反应得到目标化合物，具体步骤如下：(1)化合物12-羧基-6-酮吡啶进行脂化反应得到化合物2；(2)化合物2进行偶联反应得到化合物3；(3)化合物3应用NaBH4还原得到目标化合物4；其中，上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法中的中间产物化合物3，其结构式为(Ⅱ)所示，上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法的具体反应方程式如下：上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮在制备治疗或预防贫血症药物方面的应用。本专利技术的有益效果是：上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮是制备PHD2(prolylhydroxylasedomain-containingprotein2)的抑制剂的重要的中间体，制备治疗或预防贫血症药物非常重要的组成部分，在预防和治疗贫血疾病中具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合成6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的全新方法，适合规模化工业生产的需要。附图说明图1为6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的HNMR谱图。其氢谱数据为：2.580(b，1H)，4.066-4.056(d,2H),6.453-6.433(dd,1H),6.587-6.564(d,1H),7.194-7.173(t,2H),7.505-7.404(m,4H)。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好的理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施方式对本专利技术所述技术方案作进一步的详细说明。实施例16-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法，具体步骤如下：(1)T＝18℃，将10.3g化合物12-羧基-6-酮吡啶和160mL甲醇加入到250mL三口瓶中，开启搅拌(体系浑浊)，向体系中慢慢加入9mL浓硫酸，加料结束后体系升温至32℃，此时体系中仍有少量固体未溶解，加热回流反应。5.5h后，T＝77℃，TLC检测(DCM:MeOH＝1：1加一滴冰乙酸)反应完全，无原料剩余。体系降温，水泵，55℃浓缩至出馏分很慢时，向体系中分批加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液，再加入18g碳酸氢钠，调解体系pH至7-8，体系用DCM(50mL*3)萃取，合并有机相，有机相再用100mL饱和食盐水洗涤一次，水泵，45℃浓缩得5.8g淡黄色固体(化合物2)。(2)依次将2.5g化合物2,6.0g苯硼酸，6.0g无水醋酸铜，2.5g4A分子筛，40mL1,2-二氯乙烷和5.1g吡啶，加入到100mL单口瓶中，氧气置换三次，55℃反应17h。17h后，T＝55℃，TLC检测(DCM:MeOH＝50：1)基本反应完全，送LC-MS(10-100-0)原料剩余3.6％。体系降温与0100-240体系合并处理，向体系中加入40mL水和40mLDCM，搅拌20min再经硅藻土过滤，滤饼用20mLDCM洗涤，滤液分液，水相用DCM(25mL*2)萃取两次，合并有机相，浓缩得7.3g粗品，经柱层析纯化得PE:EA＝1：1出前交叉0.7g淡黄色液体(化合物3)。(3)将2.7g化合物3溶于50mL甲醇中，将3.0g硼氢化钠分批加入到体系中，体系产生气体，加气球使体系密闭，室温反应15h。15h后，T＝25℃，送LC-MS(10-100-0)0100-261-16反应完全，制备TLC(EA:MeOH＝20：1)送核磁0100-260-20CDCl3(0.7g体系)，LC-MS确认为目标产物，见图1。向体系中加入30mL水和50mLEA，难分层，加入20mL饱和食盐水，水相再用EA(20mL*2)萃取两次，合并有迹象，有机相再用30mL饱和食盐水洗涤一次，浓缩(45℃，水泵)，经柱层析纯化(纯EA)得0.1g类白色固体。上述具体反应方程式如下：应用试验例实验选用大鼠40只，饲低铁基础饲料，耗空3周，制作贫血动物模型，经尾静脉取血，测定血红蛋白含量，当血红蛋白含量低于100g/L时，按血红蛋白含量将大鼠随机分为缺铁对照组及本专利技术实施例1组，每组20只，连续给药4周。缺铁对照组采用饲低铁基础饲料，灌胃2.0ml去离子水；本专利技术实施例1组采用饲低铁基础饲料，分别每日灌胃给予本专利技术实施例1中目标化合物(6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮)20mg/kg。实验结束时，用乙醚麻醉大鼠，经腹主动脉取血后，摘取肝脏和脾脏，置-30℃冰箱备用。血红蛋白采用氰化高铁法测定血红蛋白含量，用10μl定量毛细管取大鼠尾血，放入盛有2.5ml高铁氰化钾试剂的塑料管中，充分振荡，使血完全溶出，避光放置15min后，用血红蛋白仪测定，同时测定血红蛋白标准和基准物质。红细胞压积HCT用9μl定量毛细管取血，将一端用橡皮泥封住，采用红细胞压积测定仪测定，2min后读取结果，同时测定参考基准血样。红细胞游离原卟啉FEP将全血滴在专用滤纸上，待干燥后存入4℃冰箱备用(时间不超过2个月)。测定时，用打孔器将带有血滴的滤纸打入玻璃试管中，加入2％硅藻土溶液，放入4℃冰箱过夜洗脱，加入乙酸乙酯∶冰醋酸(4:1)混合液萃取，离心10min，取上清液加入0.5mol/L盐酸，振荡离心，取下层液体用荧光分光光度计测定。肝、脾脏组织中铁取约0.2g组织放入经盐酸干燥清洁的玻璃试管中，加入硝酸∶高氯酸(4:1)混合酸2ml，消化后，用去离子水定容至5ml或10ml，采用火焰原子化法测定组织中铁含量，每次测定用牛肝粉(美国国家标准局NBS1577a)作为质控物质。结果判定方法：本专利技术实施例1组大鼠的血红蛋白含量、红细胞压积、FEP、肝脏和脾脏铁含量中任何2项指标优于缺铁对照组，即FEP低于缺铁对照组，可判定该受试物具有改善大鼠贫血的作用。统计学处理采用t检验对数据进行比较，检验水准α＝0.05。实验结果：各组大鼠血红蛋白含量Hb、红细胞压积HCT、红细胞FEP含量比较实验前各组大鼠的Hb含量、红细胞压积、红细胞FEP含量差异无统计学意本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种6‑羟甲基‑1‑苯基吡啶‑2‑酮，其特征在于：其结构式为(Ⅰ)所示，
【技术特征摘要】
1.一种6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮，其特征在于：其结构式为(Ⅰ)所示，2.根据权利要求1所述的6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮，其特征在于：核磁共振氢谱数据为：2.580(b，1H)，4.066-4.056(d,2H),6.453-6.433(dd,1H),6.587-6.564(d,1H),7.194-7.173(t,2H),7.505-7.404(m,4H)。3.权利要求1所述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：姚庆佳，武思民，徐杨军，
申请(专利权)人：斯芬克司药物研发天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12
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