本发明专利技术公开了一种含有5‑氨基酮戊酸和3‑羟基吡啶‑4‑酮的树形化合物，其具有如下结构通式：通式中m≥3，n≥1。本发明专利技术还同时公开了上述树形化合物的制备方法及用途：可用于制备光动力学治疗药物，例如用于制备治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、肺癌、尖锐湿疣、乳腺癌、口腔表皮样癌的光动力学治疗药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药领域，涉及一类含有5-氨基酮戊酸(ALA)和3-羟基吡啶-4-酮(HPO)二种功能基的树形化合物及其制备方法和用途----作为光动力学疗法药物。
技术介绍
光动力学疗法(PDT)是二十世纪七十年代末问世的一种针对(血管)增生性病变组织的选择性治疗新技术，已成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。PDT是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段；将光敏剂(光动力治疗药物)输入人体，在一定时间后，以特定波长的光照射肿瘤部位，通过一系列光化学和光生物学反应，在分子氧的参与下，产生单态氧和/或自由基，氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分子，使肿瘤细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗目的。因此，光敏剂是影响光动力治疗效果的关键所在。ALA(即：艾拉)已被广泛用于光动力学疗法来治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、尖锐湿疣，且获得了较满意的治疗效果。ALA本身并没有光活性，它在体内通过血红素的生物合成循环途径代谢，产生有活性的光敏剂原卟啉(缩写为PpIX)。这个过程在快速分裂的细胞，尤其癌细胞中发生得更为有效，因此ALA对正常的组织细胞的毒性较小。ALA的主要缺点来自ALA本身的高亲水性，在生理pH条件下，ALA是两性离子，这严重影响了它通过细胞膜的能力，限制了其被细胞吸收。为了解决这个问题，具有更好的脂溶性的ALA前药的到了广泛的研究，如ALA的酯衍生物、肽衍生物等。ALA-PDT能否取得好的疗效，很大程度上取决于细胞中由ALA产生的光敏剂PpIX水平。而PpIX在细胞中的积累除了主要与ALA浓度有关外，另一个关键的因素是亚铁螯合酶的活性，该酶能催化由ALA产生的PpIX螯合亚铁离子，使其转变成没有光活性的血红素，导致药物活性降低。因此降低细胞中亚铁螯合酶的活性能够提高ALA-PDT的疗效。由于铁螯合剂能抑制亚铁螯合酶的活性，因此，铁螯合剂与ALA联合使用能减少血红素的形成，从而有利于光敏剂PpIX在细胞中积累。已经证明ALA与铁螯合剂(如：去铁胺、羟基吡啶酮二齿配体)配伍作用与单独使用ALA相比，能使细胞中PpIX浓度显著增加。树形大分子是一类由多官能基内核出发，向外重复生长，高度支化的三维大分子。自从二十世纪八十年代中期问世以来，一直受到化学家们的广泛关注。树形大分子作为药物载体，不仅载药量高，而且能明显改善药代动力学、降低毒性、增强药效，因此具有广阔应用前景。将ALA引入树形大分子化合物也已有报道，研究表明，与ALA相比，含有ALA的树形化合物能显著增强细胞中PpIX浓度。但关于对于同时含有ALA和铁螯合剂的树形大分子化合物的研究则未见报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种能显著提高5-氨基酮戊酸药效的含有5-氨基酮戊酸和3-羟基吡啶酮的树形化合物及其制备方法和用途。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种含有5-氨基酮戊酸(即ALA)和3-羟基吡啶-4-酮(即HPO)的树形化合物，其具有如下结构通式：通式中m≥3，n≥1。备注说明：树形大分子化合物是由内部的核心(Initiator core)，内部的多个支化官能团(Interior)和外部的表面基团(Exterior)三部分组成。支化官能团连接在核心即构成树形分子骨架，ALA和HPO即为表面基团。作为本专利技术的含有5-氨基酮戊酸(即ALA)和3-羟基吡啶-4-酮(即HPO)的树形化合物的改进：5-氨基酮戊酸(即ALA)通过其羧基与树形分子骨架中的羟基形成酯键连接。即，树形化合物含有多个ALA和HPO结构单元，如为：作为本专利技术的含有5-氨基酮戊酸(即ALA)和3-羟基吡啶-4-酮(即HPO)的树形化合物的进一步改进，为以下任意一种化合物(即，为化合物10a、20a、25a、29a、30a)：备注说明：上述分子结构中用虚线框起来部分即为核心。10a和25a含3个ALA，1个HPO；20a，29a和30a各含3个ALA，3个HPO。本专利技术还同时提供了上述含有5-氨基酮戊酸(即ALA)和3-羟基吡啶-4-酮(即HPO)的树形化合物的制备方法，依次包括以下步骤：1)、树形化合物10a的合成：以甲硝基三丙醇为起始原料，经乙酰化、硝基还原成氨基、与Boc-β-丙氨酸缩合、脱去乙酰基、与Cbz-ALA成酯(得到化合物7)、脱去Boc(得到化合物8)、与含羧基的HPO缩合、最后用催化氢化脱去保护基得到树形化合物10a；2)、树形化合物20a的合成：经Fmoc-β-丙氨酸与胺12(甲氨基三丙酸三叔丁酯)缩合、脱去叔丁基、与含羟基的HPO缩合成酯、脱去Fmoc、与二羧酸18缩合(得到化合物19H)、再与化合物8缩合、最后用催化氢化脱去保护基得到树形化合物20a；3)、树形化合物25a的合成：以ALA甲基酯为起始原料，经与Cbz-L-苯丙氨酸缩合、将甲基酯水解、与化合物5缩合成酯、脱去Boc、与含羧基的HPO缩合、最后用催化氢化脱去保护基得到树形化合物25a；4)、树形化合物29a的合成：以ALA甲基酯为起始原料，经与Cbz-L-甲硫氨酸缩合、将甲基酯水解、与化合物5成酯缩合、脱去Boc得到化合物28；化合物5与含羧基的HPO(16C)缩合、脱去Boc、与二羧酸18缩合得到化合物19C；28与19C缩合、再用催化氢化脱去保护基得到树形化合物29a；5)、树形化合物30a的合成：19H与化合物28缩合、再用催化氢化脱去保护基得到树形化合物30a。本专利技术还同时提供了上述含有5-氨基酮戊酸(即ALA)和3-羟基吡啶-4-酮(即HPO)的树形化合物的用途：用于制备光动力学治疗药物。特别是用于制备治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、肺癌、尖锐湿疣、乳腺癌、口腔表皮样癌的光动力学治疗药物。3-羟基吡啶酮是一类在医药领域有广泛应用前景的铁螯合剂，其二齿配体去铁酮(Deferiprone)已在治疗地中海贫血等与铁过多相关的疾病中使用多年，本专利技术选择HPO作为铁螯合剂。本专利技术的含有5-氨基酮戊酸和3-羟基吡啶酮的树形化合物具备如下技术优势：1、与ALA相比，这些树形化合物在三种癌细胞(MCF-7、MCF-7R和KB细胞)中能产生更高浓度的光敏剂原卟啉(PpIX)。如树形大分子化合物25a(浓度为50μM)与MCF-7、MCF-7R和KB细胞培养4小时，产生的PpIX浓度分别是ALA(浓度为50μM)的13.8、7.3和23.3倍；树形大分子化合物30a(浓度为20μM)与MCF-7、MCF-7R和KB细胞培养4小时，产生的PpIX浓度分别是ALA(浓度为20μM)的56.5、31.4和22.4倍；树形大分子化合物30a(浓度为30μM)与KB细胞培养4和24小时，产生的PpIX浓度分别是ALA(浓度为300μM)的1.3和2.4倍。2、对癌细胞的光毒性也比ALA强得多，如本专利技术的树形化合物与KB细胞培养4小时后进行光照，其半致死量LD50为2-15μM，而ALA的LD50为195μM。本专利技术的树形化合物的用法可参照ALA的使用法和用量，由于本专利技术的树形化合物的活性高，因此用量亦可略微减少。附图说明下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细说明。图1为树形化合物和ALA与三种癌细胞培养4小时后产生的光敏剂PpIX荧光强度，由本本文档来自技高网...
【技术保护点】
含有5‑氨基酮戊酸和3‑羟基吡啶‑4‑酮的树形化合物，其特征是具有如下结构通式：通式中m≥3，n≥1。
【技术特征摘要】
1.含有5-氨基酮戊酸和3-羟基吡啶-4-酮的树形化合物，其特征是具有如下结构通式：通式中m≥3，n≥1。2.根据权利要求1所述的含有5-氨基酮戊酸和3-羟基吡啶-4-酮的树形化合物，其特征是：5-氨基酮戊酸通过其羧基与树形分子骨架中的羟基形成酯键连接。3.根据权利要求1或2所述的含有5-氨基酮戊酸和3-羟基吡啶-4-酮的树形化合物，其特征是为以下任意一种化合物：4.如权利要求1～3任一所述的含有5-氨基酮戊酸和3-羟基吡啶-4-酮的树形化合物的制备方法，其特征是包括如下步骤：1)、树形化合物10a的合成：以甲硝基三丙醇为起始原料，经乙酰化、硝基还原成氨基、与Boc-β-丙氨酸缩合、脱去乙酰基、与Cbz-ALA成酯、脱去Boc、与含羧基的HPO缩合、最后用催化氢化脱去保护基得到树形化合物10a；2)、树形化合物20a的合成：经Fmoc-β-丙氨酸与胺12(甲氨基三丙酸三叔丁酯)缩合、脱去叔丁基、与含羟基的HPO缩合成酯、脱去Fmoc、与二羧酸18缩合、再与化合物8缩合、最后用催化氢化脱去保护基得到树形...
【专利技术属性】
技术研发人员：周涛，思南·贝托，罗伯特·海德，亚力山大·麦克罗伯特，
申请(专利权)人：浙江工商大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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