本发明专利技术公开了一种5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，该缀合物是5-氨基酮戊酸与铁螯合剂3-羟基吡啶-4-酮的缀合物，为ALA-HPO缀合物；所述ALA-HPO缀合物的结构通式为：其中R为烃基或取代烃基；R’来自天然氨基酸。本发明专利技术还同时公开了该ALA-HPO缀合物的制备方法。本发明专利技术还同时公开了该ALA-HPO缀合物的用途：用作制备光动力学治疗药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药领域，涉及一类5-氨基酮戊酸(ALA)-铁螯合剂缀合物及其制 备方法和用途作为光动力学疗法药物。
技术介绍
光动力学疗法(PDT)是二十世纪七十年代末问世的一种针对(血管)增生性病变组 织的选择性治疗新技术，已成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。PDT是以光、 光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段;将光敏剂(光动力治疗药物)输入 人体，在一定时间后，以特定波长的光照射肿瘤部位，通过一系列光化学和光生物学反应， 在分子氧的参与下，产生单态氧和/或自由基，氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分子， 使肿瘤细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗目的。因此，光敏剂是影响光动 力治疗效果的关键所在。 ALA(即：艾拉)是新一代光敏剂，自1996年以来用于光动力学疗法来治疗基底细胞 癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、尖锐湿疣，获得了较满意的治疗效果，因此越来越被人们所接受。 ALA本身并没有光活性，它在体内通过血红素的生物合成循环途径代谢，产生有活性的光敏 剂原卟啉(缩写为ΡρΙΧ)。这个过程在快速分裂的细胞，尤其癌细胞中发生得更为有效，因此 ALA对正常的组织细胞的毒性较小。ALA的主要缺点来自ALA本身的高亲水性，在生理pH条件 下，ALA是两性离子，这严重影响了它通过细胞膜的能力，限制了其被细胞吸收。为了解决这 个问题，具有更好的脂溶性的ALA前药的到了广泛的研究，如ALA的酯衍生物、肽衍生物等。 ALA-PDT能否取得好的疗效，很大程度上取决于细胞中由ALA产生的光敏剂ΡρΙΧ水平。而 ΡρΙΧ在细胞中的积累除了主要与ALA浓度有关外，另一个关键的因素是亚铁螯合酶的活性， 该酶能催化由ALA产生的ΡρΙΧ螯合亚铁离子，使其转变成没有光活性的血红素，导致药物活 性降低。因此降低细胞中亚铁螯合酶的活性能够提高ALA-PDT的疗效。由于对Fe 3+具有高亲 和性的铁螯合剂(如3-羟基吡啶-4-酮)能促进氧气将低浓度的Fe2+氧化成Fe 3+并与之形成 螯合物，故铁螯合剂能抑制亚铁螯合酶的活性。因此，铁螯合剂与ALA联合使用能减少细胞 中铁的浓度，从而有利于光敏剂ΡρΙΧ在细胞中积累。已经证明ALA与铁螯合剂(如:去铁胺、 羟基吡啶酮二齿配体)配伍使用与单独使用ALA相比，能使细胞中ΡρΙΧ浓度显著增加。 2014104225625的专利技术《5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物及其制备法和 用途》，告知了 ALA-HP0缀合物1、ALA-HP0缀合物2，其结构通式如下： ALA-HP0缀合物1的结构通式为 ALA-HP0缀合物2的结构通式为：〇 ALA-HP0缀合物1的活性普遍较差，ALA-HP0缀合物中的2f、2 i和2 j虽然活性较好， 但ALA与3-羟基吡啶-4-酮间通过酯键连接，与酰胺键相比稳定性相对较差，这可能会影响 其储存期。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种能显著提高5-氨基酮戊酸药效的5-氨基酮 戊酸-羟基吡啶酮(ALA-HP0)缀合物及其制备方法和用途。 为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀 合物（即ALA-HP0缀合物），该缀合物是5-氨基酮戊酸（即艾拉，ALA)与铁螯合剂3-羟基吡啶-4_酮的缀合物，为ALA-HP0缀合物； 所述ALA-HP0缀合物的结构通式为：其中R为烃基或取代烃基;R '来自天然氨基酸。 作为本专利技术的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的改进： 所述来自天然氨基酸的R'为苄基、异丁基、仲丁基、异丙基、甲基、CH3SCH2CH2、4-羟 基苄基、羟甲基或巯甲基。 本专利技术的ALA-HP0缀合物的合成路线如Scheme 1所示： 作为本专利技术的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的进一步改进，其结构 式为： 备注说明：上述反应路线中：含游离羧基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮(2)是由 以麦芽酸为原料按文献方法(Ming-Xia Zhang，Chun-Feng Zhu，Ying-Jun Zhou,Xiao-Le Kong,Robert C Hider,Tao Zhou.Design,synthesis and antimicrobial evaluation of hexadentate hydroxypyridinones with high iron(III)affinity.Chemical Biology& Drug Des ign · 2014,84(6): 659-668)制备得到。 本专利技术还同时提供了上述5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的制备方 法，包括以下步骤： 1)、以6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)为偶联剂，将含游离 羧基的苄基保护的羟基吡啶酮二齿配体(2)与L-氨基酸酯缩合，所得的缩合产物(3)用氢氧 化锂水解，得到含游离羧基的产物(4); 2)、以6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)为偶联剂，将含游离 羧基的产物(4)和ALA甲基酯通过酰胺键偶联，再经催化氢化脱去保护基团，得到ALA-HP0缀 合物(1)。 本专利技术还同时提供了上述5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物（即ALA-HP0 缀合物)的用途:用作制备光动力学治疗药物。 作为本专利技术的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物（即ALA-HP0缀合物）的 用途的改进:用于制备治疗皮肤癌、肺癌或尖锐湿疣的药物。 进一步而言，本专利技术的5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物的制备方法包 括如下步骤： 1)、含游离羧基的苄基保护的羟基吡啶酮与L-氨基酸酯的缩合及缩合产物的水 解：以HCTU为偶联剂，含游离羧基的苄基保护的羟基吡啶酮与L-氨基酸酯发生缩合反 应，所述缩合反应为:将含游离羧基的苄基保护的羟基吡啶酮（lequiv)，L-氨基酸酯盐酸盐 (lequiv)和6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)(1. lequiv)溶于作为溶 剂的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入三乙胺(3eqUiv)，室温搅拌12h(过夜）；蒸去溶剂后 所得的残留物用二氯甲烷溶解，依次用质量浓度为5 %的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷后所得的残留物用硅胶柱层析纯化（甲醇：乙酸乙酯= 1:20至1:3(体积比)作为洗脱剂），得偶联产物； 再将偶联产物水解成酸:将偶联产物溶于甲醇，用冰浴冷却至0°C，加入氢氧化锂 水溶液，搅拌lh，加入Amber 1 ite IR-120氢型阳离子交换树脂，调节pH至3-4，过滤，蒸干滤 液，得到含羧基的水解产物； 2)、ALA-HP0缀合物的合成：在HCTU存在下，所述含羧基的水解产物与ALA甲基酯通过酰胺键偶联，最后催化氢 化脱保护得到ALA-HP0缀合物； 具体工艺如下:将上述含羧基的水解产物（lequiv)，ALA甲基酯盐酸盐（lequiv)和 HCTU(1 · lequiv)溶于DMF(lOmL)，再加入三乙胺（3equiv)，室温搅拌12h(过夜）；蒸去溶剂后 所得的残留物用二氯甲烷溶解，依次用质本文档来自技高网...
【技术保护点】
5‑氨基酮戊酸与3‑羟基吡啶‑4‑酮的缀合物，其特征是：该缀合物是5‑氨基酮戊酸与铁螯合剂3‑羟基吡啶‑4‑酮的缀合物，为ALA‑HPO缀合物；所述ALA‑HPO缀合物的结构通式为：其中R为烃基或取代烃基；R’来自天然氨基酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周涛，思南·贝托，朱纯风，
申请(专利权)人：浙江工商大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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